PERATURAN BPOM Nomor 7 Tahun 2025

1. Industri Farmasi, lembaga yang melakukan pembuatan
Obat, atau lembaga yang melakukan pembuatan sediaan
radiofarmaka dalam melakukan kegiatan pembuatan
produk steril wajib menyesuaikan dengan ketentuan
dalam Peraturan Badan ini paling lambat 12 (dua belas)
bulan terhitung sejak Peraturan Badan ini diundangkan.
2. Dalam hal Industri Farmasi, lembaga yang melakukan
pembuatan Obat, atau lembaga yang melakukan
pembuatan sediaan radiofarmaka menerapkan proses
liofilisasi dengan sistem loading atau unloading yang
dilakukan tanpa melalui teknologi barier, otomatis, atau
dilindungi oleh sistem barier tertutup , wajib
- 3 -
menyesuaikan dengan ketentuan dalam Peraturan Badan
ini paling lambat 24 (dua puluh empat) bulan terhitung
sejak Peraturan Badan ini diundangkan.
3. Peraturan Badan ini mulai berlaku pada tanggal
diundangkan.
Agar setiap orang mengetahuinya, memerintahkan
pengundangan Peraturan Badan ini dengan penempatannya
dalam Berita Negara Republik Indonesia.
Ditetapkan di Jakarta
pada tanggal 4 Maret 2025
KEPALA BADAN PENGAWAS OBAT DAN MAKANAN,
Œ
TARUNA IKRAR
Diundangkan di Jakarta
pada tanggal Д
DIREKTUR JENDERAL
PERATURAN PERUNDANG - UNDANGAN
KEMENTERIAN HUKUM REPUBLIK INDONESIA,
Ѽ
DHAHANA PUTRA
BERITA NEGARA REPUBLIK INDONESIA TAHUN 2025 NOMOR Ж
- 4 -
LAMPIRAN
PERATURAN BADAN PENGAWAS OBAT DAN MAKANAN
NOMOR 7 TAHUN 2025
TENTANG
PERUBAHAN ATAS PERATURAN BADAN PENGAWAS
OBAT DAN MAKANAN NOMOR TAHUN 2024 TENTANG
STANDAR CARA PEMBUATAN OBAT YANG BAIK
STANDAR CARA PEMBUATAN OBAT YANG BAIK
PENDAHULUAN
Standar ini menggantikan standar CPOB sebagaimana telah diatur dengan
Peraturan Badan Pengawas Obat dan Makanan Nomor 7 Tahun 2024 tentang
Standar Cara Pembuatan Obat yang Baik, yang mengacu pada PIC/S Guide to
Good Manufacturing Practice for Medicinal Products (PIC/S GMP Guide doc. PE
009 - 17 Tahun 2023) dan WHO Technical Report Series (TRS) 981 Tahun 2013
(Annex 2), WHO TRS 986 Tahun 2014 (Annex 2 ), WHO TRS 992 Tahun 2015
(Annex 3 dan Annex 5), WHO TRS 996 (Annex 5) Tahun 2016 , WHO TRS 999
Tahun 2016 (Annex 2) , WHO TRS 1025 Tahun 2020 ( Annex 2 ) dan WHO TRS
1044 Tahun 2022 ( Annex 2 ). Ketentuan atau persyaratan lain yang lebih teknis
atau rinci yang belum diatur dalam Standar CPOB ini, dapat mengacu pada
standar internasional terkini yang relevan seperti WHO atau PIC/S .
UMUM
1. Pada pembuatan Obat, pengendalian menyeluruh sangat esensial untuk
menjamin bahwa konsumen menerima Obat yang bermutu tinggi.
Pembuatan tanpa prosedur yang memadai tidak dibenarkan bagi produk
yang digunakan untuk menyelamatkan jiwa, memulihkan atau memelihara
kesehatan.
2. Tidaklah cukup bila produk jadi hanya sekedar lulus dari serangkaian
pengujian, tetapi yang lebih penting bahwa mutu harus dibentuk ke dalam
produk tersebut. Mutu Obat tergantung pada bahan awal, bahan pengemas,
proses produksi dan pengendalian mutu, bangu nan, peralatan yang dipakai
dan personel yang terlibat.
3. CPOB merupakan standar yang bertujuan untuk memastikan agar mutu
Obat yang dihasilkan sesuai persyaratan dan tujuan penggunannya.
4. Standar ini berlaku terhadap pembuatan Obat dan produk sejenis yang
digunakan manusia.
5. Pada standar ini istilah “pembuatan” mencakup seluruh kegiatan
penerimaan bahan, produksi, pengemasan ulang, pelabelan, pelabelan
ulang, pengawasan mutu, pelulusan, penyimpanan dan distribusi Obat serta
pengawasan terkait.
6. Pada standar ini diatur juga ketentuan mengenai sterilisasi alat liofilisasi
atau pengeringan beku sebelum loading pada pembuatan produk steril.
7. Cara lain selain tercantum di dalam standar ini dapat diterima sepanjang
memenuhi prinsip standar ini. Standar ini bukanlah bermaksud untuk
- 5 -
membatasi pengembangan konsep baru atau teknologi baru yang telah
divalidasi dan memberikan tingkat pemastian mutu minimal ekuivalen
dengan cara yang tercantum dalam standar ini.
8. Pada standar ini penggunaan istilah “seharusnya” menyatakan rekomendasi
untuk dilaksanakan, dapat dimodifikasi menurut standar lain yang relevan
dengan standar CPOB atau digantikan dengan petunjuk alternatif untuk
memperoleh tingkat pemastian mutu minimal yang setara.
9. Standar ini memiliki beberapa aneks yang memberikan penjelasan lebih rinci
untuk beberapa area atau aktivitas spesifik. Untuk beberapa proses
pembuatan, aneks yang berbeda dapat diterapkan secara simultan (misal
aneks untuk pembuatan produk steril dan radiofarmaka dan/atau bahan
aktif biolo gis dan produk biologi).
RIWAYAT PERUBAHAN Dihapus.
- 6 -
ANEKS 1
PEMBUATAN PRODUK STERIL
1. RUANG LINGKUP
Pembuatan produk steril mencakup berbagai jenis produk steril (zat aktif,
eksipien, bahan pengemas primer dan bentuk sediaan jadi), ukuran
kemasan (satu unit hingga beberapa unit), proses (dari proses manual
sampai dengan otomatis secara penuh) dan teknolo gi (misal bioteknologi,
sistem pembuatan molekul kecil konvensional, dan sistem tertutup). Aneks
ini memberikan p edoman umum yang seharusnya digunakan dalam desain
dan pengendalian bangunan dan fasilitas, peralatan, sarana penunjang,
sistem dan prosedur ya ng digunakan untuk pembuatan semua produk steril
yang menerapkan prinsip Manajemen Risiko Mutu (MRM), untuk
memastikan bahwa kontaminasi mikroba, partikulat dan
endotoksin/ pirogen dicegah ke dalam produk akhir.
Prinsip MRM diterapkan untuk keselur uhan dokumen dan biasanya tidak
akan dirujuk dalam paragraf tertentu. Jika batas atau frekuensi at au
rentang tertentu ditentukan, hal ini seharusnya dianggap sebagai
persyaratan minimum. Hal ini didasarkan pada sejarah peng alaman
regulatori ( regulatory experience ) terhadap masalah - masalah yang telah
diidentifikasi dan berdampak pada keselamatan pasien.
Aneks ini dimaksudkan untuk memberikan pedoman bagi pembuatan
produk steril. Nam un, beberapa prinsip dan pedoman , seperti strategi
pengendalian kontaminasi ( contamination control strategy/CCS ) , desain
bangunan, klasifikasi ruang bersih, kualifikasi, validasi, pemantauan, dan
pakaian kerja personel, juga menjadi acuan untuk mendukung pembuatan
produk non - steril seperti cairan tertentu, krim, salep dan zat antara biologis
dengan bioburden rendah, tetapi pengendalian dan pengurangan
kontaminasi mikroba, partikulat dan endotoksin/piro gen dianggap penting.
Industri F armasi /produsen yang memproduksi produk non - steril di atas
menerapkan pedoman ini untuk mengendalikan kontaminasi pada produk
serta mendokumentasikan dengan jelas prinsip mana yang telah diterapkan
dan menyatakan bahwa kepatuhan terhadap prinsip tersebut dilaksa nakan.
2. PRINSIP
2.1. Pembuatan produk steril harus memenuhi persyaratan khusus
untuk meminimalkan risiko kontaminasi mikroba, partikulat dan
endotoksin/pirogen. Faktor - faktor utama berikut harus
dipertimbangkan:
a. B angunan dan fasilitas, peralatan, dan proses seharusnya
dirancang dengan tepat, dikualifikasi dan/atau divalidasi dan jika
dapat diterapkan, dilakukan verifikasi berkelanjutan sesuai
dengan bab yang relevan. Penggunaan teknologi yang tepat (misal
Restricted Access Barriers Systems (RABS), isolator, sistem
robotik, metode cepat/alternatif dan sistem pemantauan
berkelanjutan) seharusnya dipertimbangkan untuk
meningkatkan perlindungan produk dari sumber potensial
endotoksin/pirogen asing, partikulat, dan konta minasi mikroba
seperti personel, bahan dan lingkungan sekitar, dan membantu
- 7 -
dalam deteksi cepat kontaminan potensial pada lingkungan dan
produk.
b. Personel seharusnya memiliki kualifikasi , pengalaman, pelatihan
dan perilaku yang memadai dengan fokus khusus pada prinsip -
prinsip yang berkaitan dengan perlindungan produk steril selama
proses pembuatan, pengemasan dan distribusi.
c. Proses dan sistem pemantauan untuk pembuatan produk steril
seharusnya dirancang, comissioned , dikualifikasi, dipantau, dan
ditinjau secara reguler oleh personel yang memiliki pengetahuan
dan pengalaman yang sesuai terkait proses, teknik/ rekayasa, dan
mikrobiologi.
d. Bahan baku dan bahan pengemas seharusnya dikendalikan dan
diuji secara memadai untuk memastikan bahwa tingkat bioburden
dan endotoksin/pirogen memenuhi spesifikasi untuk digunakan.
2.2. Proses, peralatan, fasilitas dan kegiatan pembuatan harus dikelola
sesuai dengan prinsip - prinsip MRM untuk menyediakan sarana
untuk mengidentifikasi, mengevaluasi secara ilmiah, dan
mengendalikan potensi risiko terhadap mutu secara proaktif. Apabila
pendekatan alternatif digunakan, hal ini harus didukung dengan
justifikasi yang tepat, penilaian dan mitigasi risiko dan memenuhi
tujuan aneks ini.
Pada contoh pertama, prioritas MRM seharusnya mencakup desain
fasilitas, peralatan dan proses yang sesuai, diikuti dengan penerapan
prosedur yang dirancang dengan baik, dan akhirnya penerapan
sistem pemantauan sebagai elemen yang menunjukkan bahwa desain
dan p rosedur telah diterapkan dengan benar dan terus berjalan
sesuai harapan. Pemantauan atau pengujian saja tidak memberikan
jaminan sterilitas.
2.3. CCS seharusnya diterapkan pada seluruh fasilitas untuk
menentukan semua titik pengendalian kritis dan menilai efektivitas
semua pengendalian (desain, prosedur, teknis dan organisasi) dan
tindakan pemantauan yang digunakan untuk mengelola risiko
terhadap mu tu dan keamanan produk obat. Strategi kombinasi CCS
seharusnya menetapkan jaminan yang kuat terhadap pencegahan
kontaminasi. CCS harus ditinjau secara aktif dan, jika sesuai,
diperbarui dan seharusnya mendorong perbaikan berkelanjutan
terhadap metode pembu atan dan pengendalian. Efektivitas strategi
ini seharusnya menjadi bagian dari tinjauan manajemen secara
berkala. Jika sistem pengendalian yang ada sudah ada dan dikelola
dengan tepat, mungkin tidak diperlukan penggantian tetapi
seharusnya dirujuk di dalam CCS dan interaksi yang berhubungan
di antara sistem seharusnya dipahami.
2.4. Pengendalian kontaminasi dan langkah - langkah yang diambil untuk
meminimalkan risiko kontaminasi dari sumber mikroba,
endotoksin/pirogen dan partikel mencakup serangkaian kejadian
dan tindakan yang saling terkait. Hal ini biasanya dinilai,
dikendalikan dan dipantau secara individual tetapi efektivitas kolektif
harus dipertimbangkan bersama - sama.
- 8 -
2.5. Pengembangan CCS membutuhkan pengetahuan teknis dan proses
yang terperinci. Sumber potensial kontaminasi disebabkan oleh
mikroba dan serpihan seluler (misal pirogen, endotoksin) serta
partikulat (misal kaca dan partikel lain yang terlihat dan tidak
terlihat).
Unsur - unsur yang harus dipertimbangkan dalam CCS minimal
mencakup :
a. desain pabrik dan proses termasuk dokumentasi yang terkait;
b. bangunan dan fasilitas serta peralatan;
c. personel;
d. sarana penunjang;
e. pengendalian bahan baku, termasuk pengendalian selama proses;
f. wadah dan penutup produk;
g. persetujuan pemasok, seperti pemasok komponen utama,
sterilisasi komponen dan sistem sekali pakai ( single use
system /SUS) , dan penyedia layanan penting;
h. pengelolaan kegiatan yang dialihdayakan dan
ketersediaan/transfer informasi penting antar pihak, misal
layanan sterilisasi kontrak;
i. manajemen risiko proses;
j. validasi proses;
k. validasi proses sterilisasi;
l. pemeliharaan dan pencegahan - memelihara peralatan, sarana
penunjang, bangunan dan fasilitas (pemeliharaan terencana dan
tidak terencana) sampai pada suatu standar yang akan
memastikan tidak ada risiko kontaminasi tambahan;
m. pembersihan dan disinfeksi;
n. sistem pemantauan, termasuk penilaian terhadap kelayakan atas
metod e alternatif yang diperkenalkan dan yang kuat secara
ilmiah, yang mengoptimalkan deteksi terhadap pencemaran
lingkungan;
o. mekanisme pencegahan, analisis tren, investigasi terperinci,
penentuan akar penyebab, tindakan perbaikan dan tindakan
pencegahan / corrective action and preventive action (CAPA) dan
kebutuhan terhadap perangkat investigasi yang komprehensif;
dan
p. perbaikan berkesinambungan berdasarkan informasi yang
diperoleh di atas.
- 9 -
Selain hal - hal tersebut perlu dipertimbangkan juga unsur - unsur lain
yang relevan untuk dimasukkan dalam CCS.
2.6. CCS seharusnya mempertimbangkan semua aspek pengendalian
kontaminasi dengan tinjauan berkelanjutan dan berkala yang
menghasilkan p embaruan dalam sistem mutu Industri F armasi yang
sesuai. Perubahan pada sistem yang ada seharusnya dinilai setiap
dampak nya pada CCS sebelum dan sesudah diterapkan.
2.7. Industri F armasi /produsen seharusnya mengambil semua langkah
dan tindakan pencegahan yang diperlukan untuk menjamin sterilitas
produk yang dibuat di dalam fasilitasnya. Keandalan untuk sterilitas
atau aspek mutu lainnya tidak boleh ditempatkan semata hanya pada
proses akhir atau p engujian produk jadi.
3. SISTEM MUTU INDUSTRI FARMASI
3.1 Pembuatan produk steril merupakan kegiatan kompleks yang
memerlukan pengendalian dan tindakan khusus untuk memastikan
mutu produk yang dibuat. Oleh karena itu, sistem mutu Industri
Farmasi harus mencakup dan memenuhi persyaratan khusus
pembuatan produk steril dan memastikan bahwa semua aktivitas
dikendalikan secara efektif sehingga risiko kontaminasi mikroba,
partikulat, dan endotoksin/pirogen diminimalkan dalam produk
steril. Selain memenuhi ketentuan dalam Bab 1 Sistem Mutu Ind u stri
Farmasi juga seharusnya memastikan bahwa:
a. Sistem manajemen risiko yang efektif diintegrasikan ke dalam
seluruh area siklus hidup produk dengan tujuan untuk
meminimalkan kontaminasi mikroba dan untuk memastikan
mutu produk steril yang dibuat.
b. Industri F armasi /produsen memiliki pengetahuan dan keahlian
yang memadai sehubungan dengan produk yang diproduksi dan
peralatan, teknik dan metode pembuatan yang digunakan yang
berdampak terhadap mutu produk.
c. Analisis akar penyebab kegagalan prosedural, proses atau
peralatan dilakukan sedemikian rupa sehingga risiko terhadap
produk diidentifikasi dan dipahami dengan benar sehingga CAPA
yang sesuai diterapkan.
d. Manajemen risiko diterapkan dalam pengembangan dan
pemeliharaan CCS, untuk mengidentifikasi, menilai,
mengurangi/menghilangkan dan mengendalikan risiko
kontaminasi. Manajemen risiko seharusnya didokumentasikan
dan mencakup alasan untuk pengambilan keputusa n terkait
dengan pengurangan risiko dan penerimaan risiko sisa.
e. Manajemen puncak seharusnya secara efektif mengawasi kondisi
pengendalian pada seluruh fasilitas dan siklus hidup produk.
Hasil MRM seharusnya ditinjau secara reguler sebagai bagian dari
manajemen mutu yang sedang berlangsung, selama perubahan,
jika terjad i masalah yang muncul secara signifikan, dan selama
tinjauan mutu produk secara berkala.
- 10 -
f. Proses yang terkait dengan penyelesaian akhir, penyimpanan dan
pengangkutan produk steril tidak boleh membahayakan mutu
produk. Aspek yang seharusnya dipertimbangkan meliputi:
integritas wadah, risiko kontaminasi dan menghindari degradasi
dengan memastikan bahwa produk disimpan dan dijaga sesuai
dengan kondisi penyimpanan yang dipersyaratkan.
g. Personel yang bertanggung jawab untuk sertifikasi/pelulusan
produk steril memiliki akses yang sesuai terhadap informasi
pembuatan dan mutu dan memiliki pengetahuan dan
pengalaman yang memadai dalam pembuatan produk steril dan
atribut mutu kritis yang terka it. Hal ini memungkinkan personel
tersebut untuk menentukan apakah produk steril telah dibuat
sesuai dengan spesifikasi yang dipersyaratkan dan proses yang
disetujui dan memiliki mutu yang dipersyaratkan.
3.2 Seluruh ketidaksesuaian, seperti kegagalan uji sterilitas, ekskursi
pemantauan l ingkungan atau penyimpangan terhadap prosedur yang
ditetapkan harus diinvestigasi secara memadai sebelum dilakukan
sertifikasi/pelulusan batch . Investigasi seharusnya menentukan
dampak potensial terhadap proses dan mutu produk dan apakah ada
proses atau batch lain yang berpotensi terkena dampak. Alasan untuk
memasukkan atau mengecualikan produk atau batch dari ruang
lingkup investigasi harus dijustifikasi dengan jelas dan dicatat.
4. BANGUNAN DAN FASILITAS
4.1 Pembuatan produk steril harus dilakuk an di ruang bersih yang
sesuai, memasuki area ini harus melalui ruang ganti yang berfungsi
sebagai ruang penyangga udara untuk personel dan ruang penyangga
udara untuk peralatan dan bahan. Ruang bersih dan ruang ganti
harus dijaga tingkat kebersihannya sesuai standar kebersihan yang
dite tapkan dan dipasok dengan udara yang telah melewati filter
dengan efisiensi yang sesuai. Pengendalian dan pemantauan harus
dijustifikasi secara ilmiah dan status kondisi lingkungan ruang
bersih, ruang penyangga udara dan pas s - through hatches harus
dievaluasi secara efektif.
4.2 Berbagai kegiatan penyiapan komponen, penyiapan produk, dan
pengisian harus dilakukan di ruang bersih atau fasilitas dengan
pemisahan secara teknis dan operasional untuk mencegah
kecampurbauran dan kontaminasi.
4.3 Suhu ruangan seharusnya dijaga pada tingkat yang tidak
menyebabkan personel berkeringat secara berlebihan dalam pakaian
kerjanya.
4.4 Area bersih untuk kegiatan produksi steril seharusnya tidak
digunakan untuk melaksanakan kegiatan pengujian sterilitas dan
pengujian mikrobiologis lain.
4.5 RABS atau isolator bermanfaat untuk memastikan kondisi yang
diperlukan dan meminimalkan kontaminasi mikroba yang terkait
dengan intervensi langsung personel di zona kritis. Penggunaan RABS
atau isolator seharusnya dipertimbangkan dalam CCS. Setiap
- 11 -
pendekatan alternatif untuk penggunaan RABS atau isolator
seharusnya dijustifikasi.
4.6 Terdapat 4 (empat) kelas zona/ruang bersih pada pembuatan produk
steril:
Kelas A: Zona kritis untuk kegiatan berisiko tinggi (misal jalur
pengolahan aseptik, zona pengisian, wadah tutup karet, pengemasan
primer secara terbuka atau untuk membuat koneksi aseptik di bawah
perlindungan first air ). Umumnya, kondisi ini disediakan dengan
perlindungan aliran udara lokal, seperti unit aliran udara searah
( unidirectional airflow units/UDAF) dalam RABS atau isolator.
Pemeliharaan aliran udara searah seharusnya dapat ditunjukkan
dan memenuhi syarat pada seluruh area kelas A. Intervensi lan gsung
(misal tanpa perlindungan teknologi barier dan porta sarung tangan)
ke dalam area kelas A oleh operator seharusnya diminimalkan
dengan desain bangunan dan fasilitas, peralatan, proses dan
prosedur.
Kelas B: Untuk penyiapan dan pengisian aseptik, yang merupakan
ruang bersih sebagai latar belakang untuk kelas A ( dimana bukan
merupakan isolator). Perbedaan tekanan udara (antara kelas B dan
area yang berdekatan) se harusnya dipantau secara kontin u. Ruang
bersih dengan tingkat yang lebih rendah dari kelas B dapat
dipertimbangkan jika teknologi isolator digunakan ( lihat angka 4.24 ).
Kelas C dan D: Kelas ini merupakan ruang bersih yang digunakan
untuk melakukan tahap yang kurang kritis dalam pembuatan produk
steril yang diisi secara aseptik atau sebagai latar belakang untuk
isolator. Kelas ini dapat digunakan untuk penyiapan/pengisian
produk yang disterilisasi akhir (l ihat bagian Produksi dan Teknologi
Khusus untuk uraian rinci mengenai kegiatan sterilisasi akhir).
4.7 Perlu dipertimbangkan untuk membatasi akses yang tidak
diperlukan ke area pengisian kritis, misal zona pengisian Kelas A
dengan memasang barier fisik.
4.8 Di ruang bersih dan zona kritis, permukaan yang terpapar
seharusnya halus, kedap air dan tidak retak untuk mengurangi
pelepasan atau akumulasi partikel atau mikroorganisme.
4.9 Untuk mengurangi akumulasi debu dan memudahkan pembersihan
seharusnya tidak ada ceruk yang sukar dibersihkan secara efektif,
oleh karena itu lis yang menonjol, rak, lemari dan peralatan
seharusnya dalam jumlah seminimal mungkin. Pintu seharusnya
didesain u ntuk menghindarkan ceruk yang tidak dapat dibersihkan.
Pintu sorong seharusnya dihindarkan karena alasan tersebut.
4.10 Sistem mekanis atau elektris untuk komunikasi lisan dari dan ke
area kegiatan steril seharusnya didesain dan dipasang dengan tepat
sehingga mudah dibersihkan dan didisinfeksi secara efektif.
4.11 Bahan yang digunakan di ruang bersih, baik dalam konstruksi ruang
maupun untuk barang yang digunakan di dalam ruangan, harus
dipilih untuk meminimalkan pembentukan partikel dan untuk
- 12 -
memungkinkan penggunaan berulang bahan pembersih, disinfektan,
dan sporicidal agents yang digunakan.
4.12 Langit - langit seharusnya didesain dan disegel untuk mencegah
kontaminasi dari ruangan di atasnya.
4.13 Bak cuci dan drainase harus dilarang di area kelas A dan kelas B. Di
ruang bersih lain, penyekat udara harus dipasang di antara mesin
atau bak cuci dan drainase. Saluran pembuangan lantai di ruang
bersih dengan kelas yang lebih rendah harus dilengkapi deng an
jebakan atau penutup air untuk mencegah aliran balik dan harus
dibersihkan, didisinfeksi dan dipelihara secara teratur.
4.14 Transfer peralatan dan bahan ke dalam dan keluar ruang bersih dan
zona kritis merupakan salah satu sumber kontaminasi yang paling
potensial. Setiap kegiatan yang berpotensi membahayakan
kebersihan ruang bersih dan zona kritis harus dinilai dan jika tidak
bisa dihilangkan , harus diterapkan pengendalian yang tepat.
4.15 Transfer bahan, peralatan dan komponen ke dalam area kelas A atau
kelas B seharusnya dilakukan melalui proses satu arah. Jika
memungkinkan, barang seharusnya disterilisasi dan dilewatkan ke
dalam area ini melalui alat sterilisasi ujung ganda (misal melalui
autoklaf berpintu ganda atau oven/terowongan depirogenasi) yang
dipasang menyatu pada dinding. Bila sterilisasi saat transfer barang
tidak memungkinkan, prosedur yang mencapai tujuan yang sama
untuk tidak menimbulkan kontaminasi sehar usnya divalidasi dan
diterapkan (misal menggunakan proses disinfeksi transfer yang
efektif, sistem transfer cepat untuk isolator atau filter yang tahan
ba kteri untuk bahan gas atau cair ). Pemindahan barang dari area
kelas A dan kelas B (misal bahan, limbah, sampel lingkungan)
seharusnya dilakukan melalui proses satu arah secara terpisah. Jika
hal ini tidak memungkinkan, pemisahan pergerakan berdasarkan
waktu (bahan masuk/keluar) dengan m en ggunakan prosedur
pengendalian untuk menghindari potensi kontaminasi terhadap
barang masuk .
4.16 Ruang penyangga udara seharusnya dirancang dan digunakan untuk
memberikan pemisahan fisik dan untuk meminimalkan kontaminasi
mikroba dan partikel pada area yang berbeda dan seharusnya
tersedia untuk per gerakan bahan dan personel antar kelas yang
berbeda. Jika memungkinkan, ruang penyangga udara yang
digunakan untuk pergerakan personel seharusnya dipisahkan dari
ruang yang digunakan untuk pergerakan bahan. Jika hal ini tidak
praktis, harus dibuat suatu prosedur pemisahan berdasarka n waktu.
Ruang penyangga ud ara harus dibilas secara efektif dengan udara
yang disaring untuk memastikan bahwa kelas ruang bersih tetap
terjaga. Tahap akhir dari ruang penyangga dalam kondisi “non -
operasional” seharusnya memiliki tingkat kebersihan yang sama
( mikroba dan partikel total) dengan ruang bersih yang dituju.
Penggunaan ruang ganti secara terpisah untuk memasuki dan
meninggalkan area kelas B sangat dianjurkan. Jika hal ini tidak
praktis, harus dibuat suatu prosedur pemisahan berdasarkan waktu.
Jika CCS menunj ukkan bahwa risi ko kontaminasi tinggi, ruang ganti
secara terpisah untuk memasuki dan meninggalkan area produksi
- 13 -
seharusnya digunakan. Ruang penyangga udara seharusnya didesain
sebagai berikut:
a. Ruang penyangga udara untuk personel: Area dengan
peningkatan kebersihan yang digunakan untuk masuknya
personel (misal dari area kelas D ke area kelas C ke area kelas B).
Pada umumnya fasilitas cuci tangan seharusnya disediakan
hanya di ruang ganti tahap p ertama dan tidak ada di ruang ganti
yang langsung mengakses area kelas B.
b. Ruang penyangga udara untuk bahan: digunakan untuk transfer
bahan dan peralatan.
i. Hanya bahan dan peralatan yang telah dimasukkan dalam
daftar yang disetujui dan dinilai selama validasi proses transfer,
yang seharusnya ditransfer ke area kelas A atau kelas B melalui
ruang penyangga udara atau pass - through hatches . Peralatan
dan bahan (dimaksudkan untuk digunakan di area kelas A)
harus dilindungi saat transit melalui area kelas B. Setiap
barang yang belum disetujui, yang memerlukan transfer,
seharusnya disetujui sebelumnya sebagai pengecualian.
Penilaian dan tindakan mitigasi risiko yang tepat seharusnya
diterapkan dan dicatat sesuai dengan CCS dan harus
mencakup program disinfeksi dan pemantauan khusus yang
disetujui oleh Pemastian Mutu.
ii. Pass - through hatches seharusnya dirancang untuk melindungi
lingkungan dengan kelas yang lebih tinggi, misal dengan
pembilasan yang efektif menggunakan pasokan udara aktif
yang disaring sesuai dengan CCS.
iii. Pergerakan bahan atau peralatan dari kelas yang lebih rendah
atau area yang tidak terklasifikasi ke area bersih dengan kelas
yang lebih tinggi harus dilakukan pembersihan dan disinfeksi
yang sepadan dengan risiko dan sejalan dengan CCS.
4.17 Untuk pass - through hatches dan ruang penyangga udara (untuk
bahan dan personel), pintu masuk dan pintu keluar seharusnya tidak
dibuka secara bersamaan. Untuk ruang penyangga udara yang
mengarah ke area kelas A dan kelas B, sistem interlock seharusnya
digunakan. Untuk ruang penyangga udara yang mengarah ke area
kelas C dan kelas D, sistem peringatan sekurang - kurangnya meliputi
visual dan/atau audio seharusnya dioperasikan. Jika diperlukan
untuk menjaga pemisahan area, jeda waktu antara penut upan dan
pembukaa n pintu dengan sistem interlock harus ditetapkan.
4.18 Ruang bersih seharusnya dipasok dengan udara terfilter yang
mempertahankan tekanan positif dan/atau aliran udara relatif
terhadap lingkungan latar belakang dengan tingkat yang lebih rendah
di bawah semua kondisi operasional dan seharusnya membilas area
sec ara efektif. Ruang - ruang yang bersebelahan dengan kelas yang
berbeda seharusnya memiliki perbedaan tekanan udara minimal 10
Pascal (nilai pedoman). Perlindungan terhadap zona kritis
seharusnya diperhatikan secara khusus. Pasokan dan tekanan udara
mungkin p erlu dimodifikasi jika diperlukan untuk mengungkung
bahan - bahan tertentu (misal produk patogen, sangat beracun ,
- 14 -
radioaktif, berupa virus atau bakteri hidup). Modifikasi dapat
mencakup ruang penyangga udara bertekanan positif atau negatif
untuk mencegah bahan berbahay a meng ontaminasi area sekitarnya.
Dekontaminasi fasilitas (misal ruang bersih dan sistem tata udara)
dan pengolahan udara yang keluar dari area bersih, mungkin
diperlukan untuk beberapa kegiatan. Jika pengungkungan
membutuhkan udara untuk mengalir ke zona kritis , sumber udara
seharusnya dari area dengan kelas yang sama atau lebih tinggi.
4.19 Pola aliran udara di dalam ruang bersih dan zona bersih seharusnya
secara visual menunjukkan bahwa tidak ada aliran udara yang
masuk dari area dengan kelas yang lebih rendah ke kelas yang lebih
tinggi dan bahwa udara tidak mengalir dari area yang kurang be rsih
(seperti lantai) atau melewati operator atau peralatan yang dapat
mentransfer kontaminasi ke area dengan kelas yang lebih tinggi. Jika
aliran udara searah diperlukan, studi visualisasi seharusnya
dilakukan untuk menentukan kepa tuhan (lihat angka 4.6 d an 4.23 ).
Saat produk tertutup ditransfer ke ruang bersih yang mempunyai
kelas yang lebih rendah melalui lubang keluar yang kecil, studi
visualisasi aliran udara harus menunjukkan bahwa udara tidak
masuk ke area kelas B dari ruang dengan kelas kebersihan lebih
re ndah. Jika pergerakan udara terbukti menunjukkan risiko
kontaminasi ke area bersih atau zona kritis, tindakan perbaikan ,
seperti perbaikan desain , seharusnya diterapkan. Studi pola aliran
udara seharusnya dilakukan baik pada kondisi "non - operasional "
maupun "operasional" (misal simulasi intervensi operator). Rekaman
video dari pola aliran udara seharusnya disimpan. Hasil studi
visualisasi udara seharusnya didokumentasikan dan
dipertimbangkan saat menetapkan program pemantauan lingkungan
terhadap fasi litas.
4.20 Indikator perbedaan tekanan udara seharusnya dipasang antar
ruang bersih dan/atau antara isolator dan latar belakangnya. Titik
pengaturan ( set - point ) dan kekritisan perbedaan tekanan udara
seharusnya dipertimbangkan dalam CCS. Perbedaan tekanan udara
yang diidentifikasi sebagai kritis harus terus dipantau dan dicatat.
Sistem peringatan harus tersedia untuk segera menunjukkan dan
memperingatkan operator terhadap setiap kegagalan dalam pasokan
udara atau pengurangan perbedaan tekanan udara (di bawah batas
yan g ditetapkan yang diidentifikasi sebagai kritis). Sinyal peringatan
tidak boleh diganti tanpa penilaian dan seharusnya tersedia prosedur
untuk menguraikan tindakan yang harus diambil ketika muncul
sinyal peringatan. Jika ditetapkan penundaan alarm, hal ini harus
dinilai dan dijustifikasi dalam CCS. Perbedaan tekanan udara lainnya
seharusnya dipantau dan dicatat secara berkala.
4.21 Fasilitas seharusnya didesain untuk memungkinkan pengamatan
kegiatan produksi dari luar area kelas A dan kelas B (misal melalui
penyediaan jendela atau kamera jarak jauh dengan pandangan
penuh ke area dan proses untuk memungkinkan pengamatan dan
pengawasan tanpa masuk). Persyaratan ini seharusnya
dipertimbangkan ketika merancang fasilitas baru atau selama
perbaikan fasilita s yang ada.
- 15 -
T eknologi Barier
4.22 Isolator atau RABS yang merupakan teknologi yang berbeda dan
proses terkait seharusnya didesain untuk memberikan perlindungan
melalui pemisahan lingkungan kelas A dari lingkungan ruangan
sekitarnya. Bahaya yang ditimbulkan dari masuk atau keluarnya
barang selama pengolahan seharusnya diminimalkan dan didukung
oleh teknologi trans fer berkemampuan tinggi atau sistem tervalidasi
yang secara tangguh mencegah kontaminasi dan sesuai untuk
masing - masing teknologi.
4.23 Desain teknologi dan proses yang digunakan harus memastikan
kondisi yang sesuai dipertahankan di zona kritis untuk melindungi
produk yang terpapar selama kegiatan pembuatan.
a. Isolator :
i. Desain isolator terbuka seharusnya memastikan kondisi kelas
A dengan perlindungan first air di zona kritis dan aliran udara
searah yang menyapu dan menjauhi produk yang terpapar
selama pengolahan.
ii. Desain isolator tertutup seharusnya menjamin kondisi kelas A
dengan perlindungan yang cukup bagi produk yang terpapar
selama pengolahan. Aliran udara mungkin tidak sepenuhnya
searah di dalam isolator tertutup saat kegiatan sederhana
dilakukan (misal hanya pengisian). Namun demikian, setiap
aliran udara turbulen seharusnya tidak meningkatkan risiko
kontaminasi terhadap produk yang terpapar. Apabila jalur
pengolahan termasuk di dalam isolator tertutup, kondisi kelas
A seharusnya dijamin dengan perlindungan fi rst air di dalam
zona kritis dan aliran udara searah menyapu dan menjauhi
produk yang terbuka selama pengolahan.
iii. Isolator dengan tekanan negatif seharusnya hanya digunakan
jika penting untuk melakukan pengungkungan produk (misal
produk radiofarmaka) dan tindakan pengendalian risiko secara
khusus seharusnya diterapkan untuk menjamin zona kritis
tidak dikompromikan.
b. RABS
Desain RABS seharusnya menjamin kondisi kelas A dengan aliran
udara searah dan perlindungan first air di dalam zona kritis.
Aliran udara positif dari zona kritis ke lingkungan latar belakang
yang mendukung seharusnya dipertahankan.
4.24 Lingkungan latar belakang untuk isolator atau RABS seharusnya
menjamin risiko kontaminasi diminimalkan.
a. Isolator:
i. Lingkungan latar belakang untuk isolator terbuka seharusnya
secara umum minimal kelas C. Latar belakang untuk isolator
tertutup seharusnya minimal kelas D. Keputusan terkait
- 16 -
dengan klasifikasi latar belakang seharusnya didasarkan pada
penilaian risiko dan dijustifikasi di dalam CCS.
ii. Pertimbangan utama saat melaksanakan penilaian risiko
untuk CCS pada isolator seharusnya minimal mencakup:
program bio - decontamination , peningkatan otomatisasi,
dampak terhadap manipulasi (menggunakan sarung tangan
isolator) yang dapat berpotensi membahayakan perlindungan
first air terhadap titik pengolahan kritis, dampak potensial
terhadap hilangnya barier (integritas sarung tangan),
mekanisme transfer yang digunakan dan aktivitas seperti
penyetelan atau pemeliharaan yang memerlukan pintu dibuka
sebelum bio - decontamination akhir pada isolator. Selain hal - hal
tersebut perlu dipertimbangkan juga risiko - risiko lain yang
relevan dengan isola tor untuk dilakukan penilaian sebag a i
bagian dari CCS.
Jika teridentifikasi adanya risiko tambahan pada proses, harus
digunakan kelas latar belakang yang lebih tinggi kecuali jika
dijustifikasi secara tepat dalam CCS.
iii. Studi pola aliran udara seharusnya dilaksanakan pada
interface isolator terbuka untuk menunjukkan bahwa tidak ada
udara yang masuk.
b. RABS
Lingkungan latar belakang untuk RABS yang digunakan dalam
pengolahan secara aseptik, seharusnya minimal kelas B dan studi
pola aliran udara seharusnya dilaksanakan untuk menunjukkan
tidak ada udara yang masuk selama intervensi, termasuk saat
membuka pintu.
4.25 Bahan yang digunakan untuk sistem sarung tangan (untuk isolator
dan RABS) seharusnya dapat ditunjukkan memiliki resistensi
mekanis dan kimia yang sesuai. Frekuensi penggantian sarung
tangan seharusnya ditetapkan dalam CCS.
a. Isolator:
i. Untuk isolator, uji kebocoran terhadap sistem sarung tangan
seharusnya dilakukan dengan menggunakan suatu metodologi
yang sesuai untuk tugas dan kekritisan. Uji tersebut
seharusnya dilakukan pada interval yang ditetapkan.
Umumnya uji integritas sarung tangan seharusnya dilakukan
minimal pada permulaan dan akhir setiap batch atau
kampanye. Uji integritas sarung tangan tambahan mungkin
penting tergantung pada panjangnya kampanye yang sudah
divalidasi.
Pemantauan integritas sarung tangan seharusnya mencakup
inspeksi secara visual yang berhubungan dengan setiap selesai
penggunaan dan setiap selesai manipulasi yang dapat
berdampak pada integritas sistem.
- 17 -
Untuk kegiatan proses aseptik secara manual yang
menghasilkan unit tunggal atau ukuran batch produksi kecil,
frekuensi terhadap verifikasi integritas dapat didasarkan pada
kriteria lain, misal permulaan dan akhir setiap sesi pembuatan.
ii. Uji integritas/kebocoran terhadap sistem isolator seharusnya
dilakukan pada interval yang ditetapkan.
b. RABS
Untuk RABS, sarung tangan yang digunakan di dalam area kelas
A seharusnya disterilisasi sebelum pemasangan dan disterilisasi
atau dilakukan bio - decontamination secara efektif dengan metode
tervalidasi sebelum setiap kampanye pembuatan. Jika terpapar
dengan lingkungan latar belakang selama operasi, harus
dilakukan disinfeksi menggunakan metodologi yang disetujui
setelah setiap paparan. Sarung tangan seharusnya di periksa
secara visual setiap kali penggunaan dan pengujian integritas
seharusnya dilaksanakan sec ara berkala.
4.26 Metode dekontaminasi (pembersihan dan bio - decontamination , dan
inaktivasi untuk bahan biologis jika diterapkan) seharusnya
ditetapkan dan dikendalikan secara tepat. Proses pembersihan
sebelum langkah bio - decontamination sangat penting; setiap residu
yang tertinggal dapat menghambat efektivitas proses dekontaminasi.
Seharusnya tersedia bukti untuk menunjukkan bahwa agen
pembersihan dan bio - decontamination yang digunakan tidak
berdampak buruk pada produk yang diproduksi di dalam RABS dan
isolator.
a. Untuk isolator
Proses bio - decontamination terhadap bagian dalam seharusnya
secara otomatis, divalidasi dan dikendalikan di dalam parameter
siklus yang ditetapkan dan seharusnya mencakup sporicidal
agent yang sesuai (misal bentuk gas atau dapat menguap). Sarung
tangan seharusnya dipanjangkan dengan benar dan dipisahkan
jari - jarinya untuk menjamin kontak dengan agen. Metode yang
digunakan ( pembersihan dan sporicidal bio - decontamination )
seharusnya menjadikan permukaan bagian dalam dan zona kritis
isolator bebas dari mikroor ganisme.
b. RABS
Disinfeksi sporicidal seharusnya mencakup penggunaan rutin
sporicidal agent dengan metode yang telah divalidasi dan secara
tangguh menunjukkan dapat mencakup semua area pada
permukaan bagian dalam dan menjamin lingkungan yang sesuai
untuk pengolahan secara aseptik.
Kualifikasi Ruang Bersih dan Peralatan Udara Bersih
4.27 Ruang bersih dan peralatan udara bersih seperti UDAF , RABS dan
isolator yang digunakan untuk pembuatan produk steril, harus
memenuhi syarat sesuai dengan karakteristik lingkungan yang
dipersyaratkan. Setiap kegiatan pembuatan memerlukan tingkat
- 18 -
kebersihan lingkungan yang sesuai dalam kondisi “ operasional ”
untuk meminimalkan risiko kontaminasi produk atau bahan yang
ditangani. Tingkat kebersihan yang sesuai dalam kondisi "non -
opersional" dan "operasional" seharusnya dipertahankan.
4.28 Ruang bersih dan peralatan udara bersih seharusnya dikualifikasi
dengan menggunakan metodologi yang sesuai dengan persyaratan
Bab 12 Kualifikasi dan Validasi. Kualifikasi ruang bersih (termasuk
klasifikasi) seharusnya dibedakan dengan jelas dari pemantauan
lingkungan operasional.
4.29 Kualifikasi ruang bersih dan peralatan udara bersih merupakan
keseluruhan proses penilaian terhadap tingkat kepatuhan ruang
bersih atau peralatan udara bersih yang diklasifikasikan sesuai
tujuan penggunaannya. Sebagai bagian dari persyaratan kualifikasi
pa da Bab 12 Kualifikasi dan Validasi, kualifikasi ruang bersih dan
peralatan udara bersih seharusnya mencakup (jika relevan dengan
desain/kegiatan instalasi):
a. kebocoran sistem filter y ang dipasang dan uji integritas;
b. pengujian aliran udara ( volume dan kecepatan );
c. pe ngujian perbedaan tekanan udara;
d. pengujian ar ah aliran udara dan visualisasi;
e. kontaminasi mikroba di udara dan permukaan;
f. tes pengukuran suhu;
g. pengujian kelembaban relatif;
h. waktu pemulihan ; dan
i. uji kebocoran pengungkungan.
Referensi untuk kualifikasi ruang bersih dan peralatan udara bersih
dapat mengacu pada seri standar ISO 14644.
4.30 Klasifikasi ruang bersih merupakan bagian dari kualifikasi ruang
bersih dan merupakan metode untuk menilai tingkat kebersihan
udara terhadap spesifikasi ruang bersih atau peralatan udara bersih
dengan mengukur konsentrasi partikel total. Kegiatan klasifika si
seharusnya dijadwalkan dan dilakukan untuk menghindari dampak
pada proses atau mutu produk. Misal, klasifikasi awal seharusnya
dilakukan selama kegiatan simulasi dan klasifikasi ulang dilakukan
selama kegiatan simulasi atau selama simulasi proses asepti k
( aseptic process simulation / APS).
4.31 Untuk klasifikasi ruang bersih, jumlah partikel yang sama atau lebih
besar dari 0,5 μm dan 5 μm seharusnya diukur. Pengukuran ini
seharusnya dilakukan baik pada kondisi “ non operasional ” maupun
“ operasional ” yang disimulasikan sesuai dengan batas yang
ditentukan dalam Tabel 1.
- 19 -
Tabel 1 Konsentrasi partikel total maksimum y ang diizinkan
untuk klasifikasi
Kelas Batas maksimum partikel Batas maksimum
total partikel total
≥ 0.5 μm/m3 ≥ 5 μm/m3
Non Operasional Non Operasional
operasional operasional
A 3 520 3 520 Tidak Tidak
ditentukan ditentukan
(a) (a)
B 3 520 352 000 Tidak 2 930
ditentukan
(a)
C 352 000 3 520 000 2 930 29 300
D 3 520 000 Tidak 29 300 Tidak
ditentukan ditentukan
sebelumnya sebelumnya
(b) (b)
(a) Klasifikasi termasuk partikel 5 μm dapat dipertimbangkan jika
diindikasikan oleh CCS atau tren riwayat.
(b) Untuk kelas D, batas kondisi “ operasional ” tidak d itetapkan
sebelumnya. Industri F armasi /produsen harus menetapkan
batas kondisi “ operasional ” berdasarkan penilaian risiko dan data
rutin jika dapat diterapkan.
4.32 Untuk klasifikasi ruang bersih, jumlah minimum lokasi pengambilan
sampel dan posisinya dapat ditemukan pada ISO 14644 Bagian 1.
Untuk area pengolahan aseptik dan lingkungan latar belakang
(masing - masing area kelas A dan kelas B), lokasi sampel tambahan
seh arusnya dipertimbangkan dan semua area pengolahan kritis
seperti titik pengisian dan container closure feeder bowls seharusnya
dievaluasi. Lokasi pengolahan kritis seharusnya ditentukan oleh
penilaian risiko yang terdokumentasi dan pengetahuan tentang
pros es dan operasi yang akan dilakukan di area tersebut.
4.33 Klasifikasi ruang bersih seharusnya dilakukan dalam kondisi "non
operasional" dan "operasional".
a. Definisi kondisi "non operasional" adalah kondisi di mana
instalasi semua utilitas telah selesai termasuk semua sistem tata
udara (HVAC) berfungsi, dengan peralatan pembuatan utama
dipasang seperti yang ditentukan tetapi tidak beroperasi dan
tanpa kehadira n personel di dalam ruangan.
b. Status definisi "operasional" adalah kondisi di mana instalasi
ruang bersih telah selesai, sistem tata udara (HVAC) beroperasi
penuh, peralatan terpasang dan berfungsi sesuai mod e operasi
yang ditentukan oleh Industri F armasi /produsen dengan jumlah
maksimum personel yang hadir untuk melakukan atau
mensimulasikan kegiatan operasinal rutin.
- 20 -
c. Batas total partikel yang tercantum pada Tabel 1 di atas untuk
kondisi "non operasional" seharusnya dicapai setelah periode
"pembersihan" pada penyelesaian operasi dan kegiatan
pembersihan ( cleaning ) /pembersihan jalur ( line clearance ) .
Periode "pembersihan" (nilai pedoman kurang dari 20 menit)
seharusnya ditentukan selama kualifikasi ruangan,
didokumentasikan dan dipatuhi sesuai prosedur untuk
mengembalikan kondisi kebersihan sesuai kualifikasi jika
terganggu selama operasi.
4.34 Kecepatan udara yang dipasok oleh sistem aliran udara searah
seharusnya dijustifikasi secara jelas dalam protokol kualifikasi
termasuk lokasi untuk pengukuran kecepatan udara. Kecepatan
udara seharusnya didesain, diukur dan dijaga untuk memastikan
bahwa pe rgerakan udara searah yang tepat memberikan
perlindungan pada produk dan komponen terbuka pada posisi kerja
(misal di mana operasi berisiko tinggi terjadi dan di mana produk
dan/atau komponen terpapar). Sistem aliran udara searah
seharusnya menyediakan kec epatan udara yang homogen dalam
kisaran 0,36 – 0,54 m/detik (nilai acuan) pada posisi kerja, kecuali
jika dijustifikasi secara ilmiah dalam CCS. Studi visualisasi aliran
udara seharusnya berkorelasi dengan pengukuran kecepatan udara.
4.35 T ingkat kontaminasi mikroba di ruang bersih seharusnya ditentukan
sebagai bagian dari kualifikasi ruang bersih. Jumlah lokasi
pengambilan sampel seharusnya didasarkan pada penilaian risiko
yang terdokumentasi dan hasil yang diperoleh dari klasifikasi
ruangan, studi visualisasi udara dan pengetahuan tentang proses
dan operasi yang akan dilakukan di area tersebut. Batas maksimum
kontaminasi mikroba selama kualifikasi untuk setiap kelas
tercantum pada Tabel 2. Kualifikasi seharusnya mencakup kondisi
"non opera sional" dan "operasional".
Tabel 2 Tingkat kontaminasi mikroba maksimum yang diizinkan
selama kualifikasi
Kelas Sampel udara Cawan papar Cawan kontak
CFU/m3 (diameter 90 mm) (diameter 55
CFU/4 jam (a) mm) CFU/cawan
A Tidak ada pertumbuhan
B 10 5 5
C 100 50 25
D 200 100 50
(a) Cawan papar seharusnya dibuka selama operasi dan diganti
sesuai kebutuhan setelah maksimal 4 jam. Waktu pemaparan
seharusnya didasarkan pada waktu pemulihan dan media yang
digunakan seharusnya tidak boleh dibiarkan kering.
Catatan 1: Semua metode yang ditunjukkan untuk kelas tertentu
dalam tabel seharusnya digunakan untuk melakukan kualifikasi area
kelas tertentu tersebut. Jika salah satu metode yang ditabulasikan
tidak digunakan, atau metode alternatif digunakan, pendekatan yang
diambil seharusnya dijustifikasi dengan tepat.
- 21 -
Catatan 2: Batas yang diterapkan menggunakan CFU dan
dicantumkan pada seluruh dokumen. Jika teknologi yang berbeda
atau teknologi baru digunakan dan memberikan satu an yang berbeda
dari CFU, maka I ndu stri F armasi /produsen seharusnya membuat
justifikasi secara ilmiah mengenai batasan yang d iterapkan dan jika
mungkin meng orelasikannya dengan CFU.
Catatan 3: Untuk kualifikasi pakaian kerja personel, batas yang
diberikan untuk cawan kontak dan sarung tangan pada Tabel 6
seharusnya berlaku.
Catatan 4: Metode pengambilan sampel tidak boleh menimbulkan
risiko kontaminasi pada operasi pembuatan.
4.36 Kualifikasi ulang ruang bersih dan peralatan udara bersih
seharusnya dilakukan secara berkala mengikuti prosedur yang
ditetapkan. Kualifikasi ulang minimal mencakup hal - hal berikut:
a. klasifikasi ruang bersih (konsentrasi partikel total);
b. uji integritas pada filter akhir;
c. pengukuran volume aliran udara;
d. verifikasi perbedaan tekanan udara antar ruangan; dan
e. uji kecepatan udara.
(Catatan: Untuk kelas B, C dan D, uji kecepatan udara seharusnya
dilakukan sesuai dengan penilaian risiko yang didokumentasikan
sebagai bagian dari CCS. Namun, untuk zona pengisian
dipersyaratkan untuk dipasok dengan aliran udara searah (misal saat
pengisi an produk yang disterilisasi akhir atau latar belakang untuk
kelas A dan RABS). Untuk kelas dengan aliran udara tidak searah,
pengukuran terhadap waktu pemulihan dapat menggantikan uji
kecepatan udara).
Interval waktu maksimum untuk kuali fikasi ulang area kelas A dan
B yaitu 6 bulan.
Interval waktu maksimum untuk kuali fikasi ulang area kelas C dan
D yaitu 12 bulan.
Kualifikasi ulang yang tepat paling sedikit mencakup pengujian -
pengujian di atas, juga se harusnya dilakukan setelah menye lesaikan
tindakan perbaikan yang diterapkan untuk memperbaiki peralatan
atau kondisi fasilitas yang tidak sesuai atau setelah dilakukan
perubahan pada peralatan, fasilitas atau proses yang sesuai.
Signifikansi perubahan yang memerlukan kualifikasi ulang
se harusnya ditentukan melalui proses manajemen perubahan.
Perubahan yang memerlukan kualifikasi ulang minimal mencakup
hal - hal berikut:
a. i nterupsi pergerakan udara yang me m engaruhi pengoperasian
sistem ;
- 22 -
b. p erubahan dalam desain ruang bersih atau parameter
peng aturan operasional sistem HVAC; dan /atau
c. perawatan khusus yang mem engaruhi pengoperasian sistem
( misal penggantian filter akhir).
Selain butir - butir di atas perlu dipertimbangkan juga perubahan -
perubahan lain pada per a latan, fasilitas dan proses yang relevan
untuk dilakukan kualifikasi ulang.
Disinfeksi
4.37 Disinfeksi ruang bersih sangat penting. Ruang bersih harus
dibersihkan dan didisinfeksi secara menyeluruh sesuai dengan
program tertulis. Agar disinfeksi efektif, sebelumnya perlu dilakukan
pembersihan untuk menghilangkan kontaminasi permukaan.
Program pembersihan seharusnya secara efektif menghilangkan
residu di sinfektan. Seharusnya digunakan lebih dari satu jenis
bahan disinfektan untuk menjamin bahwa apabila bahan tersebut
memiliki cara kerja yang berbeda, penggunaan gabungan bahan
tersebut efektif memb unuh bakteri dan jamur. Disinfeksi seharusnya
mencakup penggunaan sporicidal agent secara berkala. Pemantauan
seharusnya dilakukan secara teratur untuk menilai efektivitas
program disinfeksi dan untuk mendeteksi perubahan jenis flora
mikroba (misal organisme yang resisten terhadap gabungan
disinfektan yang sedang digunakan).
4.38 Proses disinfeksi harus divalidasi. Studi validasi seharusnya
menunjukkan kesesuaian dan efektivitas disinfektan yang spesifik
pada tiap jeni s bahan permukaan atau bahan yang mewakili jika
dapat dijustifikasi. Studi validasi seharusnya mendukung periode
kedaluwarsa dari larutan yang disiapkan.
4.39 Disinfektan dan deterjen yang dig unakan di area kelas A dan B harus
disterilkan sebelum digunakan. Disinfektan yang digunakan di kelas
C dan D dapat dipersyaratkan steril jika ditentukan dalam CCS. Bila
disinfektan dan deterjen diencerkan/disiapkan sendiri, hal ini
seharusnya dilakukan dengan cara yang dapat mencegah
kontaminasi dan seharusnya dipantau terhadap kontaminasi
mikrob a . Hasil pengenceran harus disimpan dalam wadah yang telah
dibersihkan sebelumnya (dan disterilkan jika perlu) dan hanya boleh
dis impan untuk jangka waktu yang ditentukan. Jika disinfektan dan
deterjen dipasok “siap pakai” maka data dari sertifikat analisis atau
kesesuaian dapat diterima setelah kualifikasi pemasok yang sesuai
berhasil diselesaikan.
4.40 Jika dilakukan fumig asi atau disinfeksi uap (misal hidrogen
p eroksida fase uap) terhadap ruang bersih dan permukaan,
efektivitas agen fumigasi dan sistem dispersi seharusnya dinilai dan
divalidasi.
5. PERALATAN
5.1. Deskripsi tertulis dan rinci tentang desain peralatan seharusnya
tersedia, termasuk diagram proses dan instrumentasi ( process and
- 23 -
instrumentation diagrams / P&ID) yang sesuai. Hal ini seharusnya
menjadi bagian dari kualifikasi awal dan terus diperbarui.
5.2. Persyaratan pemantauan peralatan seharusnya ditetapkan dalam
"spesifikasi kebutuhan pengguna (SKP)” selama tahap awal
pengembangan dan dikonfirmasi selama kualifikasi. Terpicunya
alarm saat proses dan peralatan seharusnya diperhatikan dan
dievaluasi trennya. Frekuensi pengkajian terpicunya alarm
seharusnya dinilai berdasarkan pada tingkat kekritisannya. Alarm
yang dikategorikan kriti s pada proses dan peralatan harus segera
ditangani.
5.3. Peralatan, fiting dan sarana lain seharusnya dirancang dan dipasang
sedemikian ru pa sehingga kegiatan, perawatan dan perbaikan dapat
dilakukan di luar ruang bersih. Jika perawatan harus dilakukan di
ruang bersih, dan standar kebersihan dan/atau asepsis yang
dipersyaratkan tidak dapat dipertahankan, maka tindakan
pencegahan seperti membatasi akses ke area kerja untuk personel
tertentu, pembuatan protokol kerja yang jelas dan prosedur
perawatan seharusnya dipertimbangkan. Pembersihan, disinfeksi
dan pemantauan lingkungan tambahan juga seharusnya
dipertimbangkan. Jika sterilisasi peralatan diperlukan , sedapat
mungkin dilakukan setelah perakitan ulang lengkap.
5.4. Proses pembersihan harus divalidasi sehingga dapat:
a. menghilangkan residu atau serpihan yang akan berdampak
buruk pada efektivitas agen disinfektan yang digunakan; dan
b. meminimalkan kontaminasi kimia, mikroba dan partikulat pada
produk selama proses dan sebelum disinfeksi.
5.5. Untuk proses aseptik, bagian yang kontak langsung dan tidak
langsung dengan produk harus disterilkan. Bagian yang kontak
langsung dengan produk yaitu bagian yang dilalui oleh produk,
seperti jarum pengisi atau pompa. Bagian yang tidak langsung kontak
denga n produk yaitu bagian peralatan yang tidak kontak dengan
produk, tetapi dapat kontak dengan permukaan lain yang disterilkan,
yang sterilitasnya kritis bagi sterilitas produk secara keseluruhan
(misal barang yang disterilkan seperti wadah dan peluncur tutup
karet ( rubber stopper ) , dan komponen yang disterilkan).
5.6. Semua peralatan seperti alat sterilisasi , sistem tata udara (termasuk
penyaringan udara) dan sistem pengolahan air harus dikualifikasi,
dipantau dan dirawat sesuai rencana. Setelah selesai perawatan,
penggunaan kembali peralatan seharusnya dinilai dan disetujui.
5.7. Bila dilakukan perawatan yang tidak direncanakan dan berdampak
kritis terhadap sterilitas produk, pengkajian dampak potensial
terhadap sterilitas produk harus dilakukan dan dicatat.
5.8. Ban berjalan tidak boleh menembus sekat yang membatasi area kelas
A atau B dengan ruang proses yang mempunyai standar kebersihan
lebih rendah, kecuali ban berjalan tersebut dapat secara terus -
menerus disterilkan (misal melalui terowongan sterilisasi).
- 24 -
5.9. Alat penghitung partikel, termasuk selang pengambilan sampel,
harus dikualifikasi. Spesifikasi yang direkomendasikan oleh pabrik
pembuat alat seharusnya mempertimbangkan diameter selang dan
radius lengkungan. Panjang se lang biasanya tidak lebih dari 1 m eter
kecuali ada justifikasi dan jumlah lengkungan harus diminimalkan.
Alat penghitung partikel portabel dengan selang sampel pendek
seharusnya digunakan untuk tujuan klasifikasi. Sampling head
isokinetik seharusnya digunakan pada sistem aliran udara searah.
Sampling head isokinetik seharusnya diorientasikan dengan tepat
dan diposisikan sedekat mungkin dengan lokasi kritis untuk
memastikan bahwa sampel mewakili udara yang diuji.
6. SARANA PENUNJANG
6.1 Jenis dan tingkat pengendalian yang diterapkan pada sistem sarana
penunjang seharusnya sepadan dengan risiko mutu produk yang
dipengaruhi oleh sarana penunjang. Dampak terhadap mutu produk
seharusnya ditentukan melalui penilaian risiko dan
didokumentasikan sebagai bagian dari CCS.
6.2 Secara umum, sarana penunjang yang berisiko tinggi yaitu sarana
yang:
a. kontak langsung dengan produk misal air yang digunakan untuk
mencuci dan membilas, gas dan uap untuk sterilisasi;
b. kontak dengan bahan yang pada akhirnya akan menjadi bagian
dari produk;
c. kontak dengan perm ukaan yang kontak dengan produk;
dan/atau
d. lainnya yang berdampak langsung pada produk.
6.3 Sarana penunjang harus didesain, dipasang, dikualifikasi,
dioperasikan, dirawat dan dipantau dengan cara yang memadai
untuk memastikan bahwa sistem sarana penunjang berfungsi seperti
yang diharapkan.
6.4 Hasil pemantauan parameter kritis dan atribut mutu kritis dari
sarana penunjang yang berisiko tinggi harus dianalisis secara reguler
untuk mengetahui tren dan memastikan bahwa kemampuan sistem
masih tetap sesuai.
6.5 Catatan instalasi sistem sarana penunjang seharusnya dipelihara
sepanjang siklus hidup sistem. Catatan tersebut seharusnya
mencakup gambar terkini dan diagram skematik, daftar bahan
konstruksi dan spesifikasi sistem. Biasanya, informasi penting
mencakup at ribut seperti:
a. arah aliran, kemiringan, diameter dan panjang pipa;
b. detail tangki dan wadah; dan
c. katup, filter, saluran pembuangan, titik pengambilan sampel dan
titik pengguna.
- 25 -
6.6 Pipa, saluran dan sarana penunjang lainnya seharusnya tidak ada di
ruang bersih. Jika tidak dapat dihindari, maka seharusnya dipasang
sedemikian rupa sehingga tidak membuat ceruk, lubang yang tidak
tersegel dan permukaan yang sulit dibersihkan. Instalasi s eharusnya
memungkinkan pembersihan dan disinfeksi pada permukaan luar
pipa.
Sistem Pengolahan Air
6.7 Instalasi sistem pengolahan dan distribusi air harus didesain,
dibangun, dipasang, commissioned , dikualifikasi, dipantau dan
dirawat untuk mencegah kontaminasi mikrobiologis dan untuk
memastikan sumber air yang andal dengan mutu yang sesuai.
Seharusnya diambil tindakan untuk meminimalkan risiko
keberadaan partikulat, kontaminasi/proliferasi mikroba dan
endotoksin/pirogen (misal pipa miring untuk menyediakan drainase
lengkap dan menghindari dead legs ). Jika filter disertakan dalam
sistem, seharusnya diberikan perhatian khusus pada pemantauan
dan perawatannya. Air yang diproduksi harus sesuai dengan
mo nografi terkini dalam Farmakope Indonesia dan/atau standar
lainnya sesuai ketentuan peraturan perundang - undangan.
6.8 Sistem pengolahan air harus memenuhi persyaratan dan divalidasi
untuk mempertahankan tingkat pengendalian fisik, kimia dan
mikroba yang sesuai, dengan mempertimbangkan pengaruh variasi
musim.
6.9 Aliran air seharusnya tetap turbulen melalui pipa pada sistem
distribusi air untuk meminimalkan risiko adhesi mikroba dan
pembentukan biofilm berikutnya. Kecepatan aliran seharusnya
ditetapkan selama kualifikasi dan dipantau secara rutin.
6.10 Air untuk injeksi ( water for injection / WFI) harus diproduksi dari air
yang memenuhi spesifikasi yang telah ditentukan selama proses
kualifikasi, disimpan dan didistribusikan dengan cara yang
meminimalkan risiko pertumbuhan mikroba (misal dengan sirkulasi
konstan pada suhu di atas 70°C). WFI seharusnya diproduksi dengan
distilasi atau dengan proses pemurnian yang setara dengan distilasi.
Ini mungkin termasuk reverse osmosis digabungkan dengan teknik
lain yang sesuai seperti elektrodeionisasi (EDI), ultrafilt rasi atau
nanofiltrasi.
6.11 Bilamana larutan dalam air disimpan dalam tangki tertutup rapat,
semua katup pelepas tekanan seharusnya dilindungi misal dengan
filter udara mikroba hidrofobik.
6.12 Jika tangki penyimpanan WFI dilengkapi dengan filter ventilasi
penahan bakteri hidrofobik, filter seharusnya tidak menjadi sumber
kontaminasi dan integritas filter diuji sebelum pemasangan dan
setelah digunakan. Seharusnya dilakukan pengendalian untuk
mencegah pembentukan kondensasi pada filter (misal dengan
pemanasan).
6.13 Untuk meminimalkan risiko pembentukan biofilm , harus dilakukan
sterilisasi, disinfeksi atau regenerasi sistem air sesuai dengan jadwal
- 26 -
yang telah ditentukan. Tindakan yang sama harus dilakukan setelah
perbaikan karena hasil uji di luar batas atau di luar spesifikasi.
Disinfeksi sistem air dengan bahan kimia harus diikuti dengan
prosedur pembilasan atau penyiraman ( rinsing or flushing ) yang
divalidasi. Air harus diuji setelah disinfeksi/regenerasi. Hasil
pengujian kimia harus disetujui sebelum sistem air digunakan
kembali dan hasil mikrobiologi/endotoksin diverifikasi sesuai
spesifikasi dan disetujui sebelum batch yang diproduksi
menggunaka n air dari sistem dipertimbangkan untuk
sertifikasi/pelulusan.
6.14 Pemantauan kimiawi dan mikroba secara berkala terhadap sistem
pengolahan air seharusnya dilakukan untuk memastikan bahwa air
selalu memenuhi persyaratan kompendial . Batas waspada
seharusnya didasarkan pada data kualifikasi awal dan setelah itu
secara berkala dinilai kembali sesuai data yang diperoleh selama
kualifikasi ulang, pemantauan rutin, dan hasil investigasi.
Pengkajian terhadap data pemantauan on going seharusnya
dilakukan untuk mengidentifikasi tren yang merugikan pada kinerja
sistem. Program dan rencana pengambilan sampel seharusnya
didasarkan pada:
a. persyaratan CCS, mencakup semua outlet dan titik penggunaan,
pada interval tertentu, untuk memastikan bahwa sampel air
representat if diambil untuk analisis rutin; dan
b. data kualifikasi:
i. mencakup pengambilan sampel pada lokasi terburuk;
ii. untuk memastikan bahwa paling sedikit satu sampel
representatif dari air yang digunakan untuk proses
pembuatan diambil setiap hari.
6.15 Ekskursi terhadap batas waspada ( alert level ) seharusnya
didokumentasikan dan dikaji, serta mencakup investigasi untuk
menentukan apakah ekskursi tersebut merupakan kejadian tunggal
(terisolasi) atau apakah hasilnya menunjukkan tren yang merugikan
atau kerusakan sistem. Setiap ekskursi terhadap batas bertindak
( action limit ) harus diinvestigasi untuk menentukan kemungkinan
akar masalah dan dampak potensial pada mutu produk dan proses
pembuatan sebagai akibat dari penggunaan air.
6.16 Sistem WFI seharusnya mencakup sistem pemantauan
berkesinambungan seperti Total Organic Carbon (TOC) dan
konduktivitas, karena hal ini dapat memberikan indikasi yang lebih
baik mengenai kinerja sistem secara keseluruhan daripada
pengambilan sampel secara diskre t. Lokasi sensor seharusnya
didasarkan pada risiko.
Uap yang Digunakan Sebagai Agen Sterilisasi
6.17 Air pasokan ke generator uap murni (uap bersih) seharusnya
dimurnikan dengan tepat. Generator uap murni harus didesain,
dikualifikasi dan dioperasikan dengan cara untuk memastikan
- 27 -
bahwa mutu uap yang dihasilkan memenuhi tingkat kimia dan
endotoksin yang ditentukan.
6.18 Uap yang digunakan sebagai agen sterilisasi langsung harus memiliki
mutu yang sesuai dan tidak boleh mengandung bahan tambahan
pada tingkat yang dapat menyebabkan kontaminasi pada produk
atau peralatan. Untuk generator yang memasok uap murni yang
digunakan untuk sterilisasi langsung pada bahan atau permukaan
yang kontak dengan produk (misal muatan autoklaf berpori/keras),
kondensat uap harus memenuhi monografi terkini untuk WFI dalam
persyaratan kompendial (pengujian mikroba tidak wajib untuk uap
kondensat) . Jadwal pengambilan sampel yang sesuai seharusnya
tersedia untuk memastikan bahwa diperoleh uap murni yang
representatif untuk analisis secara teratur. Aspek lain dari mutu uap
murni yang digunakan untuk sterilisasi seharusnya dinilai secara
berkala terha dap parameter yang divalidasi. Parameter ini
seharusnya mencakup sebagai berikut (kecuali jika ada justifikasi
lain): gas yang tidak terkondensasi, nilai kekeringan (fraksi
kekeringan) dan superheat .
Gas dan Sistem Vakum
6.19 Gas yang kontak langsung dengan produk/permukaan wadah utama
seharusnya memiliki mutu kimia, partikulat, dan mikroba yang
sesuai. Semua parameter yang relevan, termasuk kandungan minyak
dan air, seharusnya ditentukan, dengan mempertimbangkan
penggunaan dan jenis gas, desain sistem pembangkit gas dan, jika
dapat diterapkan, sesuai dengan monografi terkini pada kompendial
atau persyaratan mutu produk.
6.20 Gas yang digunakan dalam proses aseptik seharusnya disaring
melalui filter untuk sterilisasi (dengan ukuran pori nominal
maksimum 0,22 μm) pada titik penggunaan. Jika filter digunakan
secara batch (misal untuk penyaringan gas yang digunakan untuk
pelapisan produk yang diisi secara aseptik) atau sebagai filter
ventilasi tangki produk, maka filter tersebut seharusnya diuji
integritasnya dan hasilnya ditinjau sebagai bagian dari proses
sertifikasi/ pelulusan batch . Setiap pipa atau selang transfer yang
terletak setelah filter untuk sterilisasi akhir harus disterilkan. Jika
gas digunakan dalam proses, pemantauan mikroba terhadap gas
harus dilakukan secara berkala di titik penggunaan.
6.21 Bila aliran balik dari sistem vakum atau tekanan menimbulkan risiko
potensial terhadap produk, seharusnya ada mekanisme untuk
mencegah aliran balik saat sistem vakum atau tekanan dimatikan.
Sistem Pemanas dan Pendingin dan Hidrolik
6.22 Perlengkapan utama yang terkait dengan sistem hidrolik, pemanas
dan pendingin, bila memungkinkan, seharusnya ditempatkan di luar
ruang pengisian. Seharusnya ada pengendalian yang tepat untuk
menahan tumpahan dan/atau kontaminasi silang yang disebabkan
oleh cairan sistem.
6.23 Setiap kebocoran dari sistem ini yang akan menimbulkan risiko pada
produk seharusnya dapat dideteksi (misal sistem indikasi kebocoran).
- 28 -
7. PERSONALIA
7.1 Industri F armasi /produsen seharusnya memastikan adanya
kecukupan personel yang sesuai, terkualifikasi, terlatih dan
berpengalaman dalam pembuat an dan pengujian produk steril dan
semua teknologi pembuatan yang secara khusus digunakan dalam
kegiatan pembuatan di lokasi, untuk memastikan kepatuhan
terhadap Standar CPOB dan penanganan produk steril.
7.2 Personel yang bekerja di area bersih dan steril s eharusnya diseleksi
secara sa ksama untuk memastikan bahwa mereka dapat diandalkan
untuk bekerja dengan penuh disiplin dan tidak mengidap suatu
penyakit atau dalam kondisi kesehatan yang dapat menimbulkan
bahaya pencemaran mikrobiologis terhadap produk. Dokumen
seleksi personel harus tersedia.
7.3 Jumlah personel yang diperbolehkan ada di dalam ruang bersih
harus seminimal mungkin. Jumlah maksimum operator di dalam
ruang bersih seharusnya ditentukan, didokumentasikan dan
dipertimbangkan selama kegiatan seperti kualifikasi awal dan APS,
agar tidak me ngganggu jaminan sterilitas.
7.4 Semua personel termasuk yang melakukan pembersihan, perawatan,
pemantauan dan yang memasuki ruang bersih seharusnya menerima
pelatihan secara teratur dan terdokumentasi, dikualifikasi cara
mengenakan pakaian kerja dan penilaian dalam disiplin yang relevan
dengan pembuatan produk steril yang benar. Pelatihan ini
seharusnya mencakup elemen dasar mikrobiologi dan higiene,
dengan fokus khusus pada praktik ruang bersih dan pengendalian
kontaminasi. Untuk operator yang memasuki ruang bersih B
dan/atau melakukan i ntervensi ke kelas A, harus dilatih mengenai
teknik aseptik, perlindungan terhadap produk steril dan potensi
dampak terhadap keselamatan pasien jika produk tidak steril.
Tingkat pelatihan seharusnya didasarkan pada kekritisian fungsi dan
area di mana perso nel tersebut bekerja.
7.5 Personel yang mengakses area kelas A dan B seharusnya dilatih
untuk berpakaian aseptik dan berperilaku aseptik. Kepatuhan
terhadap prosedur berpakaian aseptik seharusnya dikonfirmasi
dengan penilaian dan penilaian ulang secara berkala paling sedikit
setiap tahun, dan seharusnya melibatkan pengamatan cara
berpakaian dan penilaian terhadap mikroba (melalui pemantauan
bagian tubuh seperti sarung tangan lima jari, lengan bawah, dada
dan tutup kepala (masker wajah/dahi) (l ihat angka 9.31 untuk batas
yang diharap kan). Akses tanpa peng awasan ke area kelas A dan B di
mana kegiatan aseptik sedang atau akan dilakukan seharusnya
dibatasi untuk personel yang memenuhi syarat, yang telah lulus
dalam penilaian berpakaian dan telah berpartisipasi dalam APS yang
berhasil.
7.6 Personel yang tidak terkualifikasi tidak boleh memasuki ruang bersih
kelas B at au A dalam kondisi “ operasional ” . Jika diperlukan dalam
kasus di luar kebiasa an, Industri F armasi /produsen seharusnya
menetapkan prosedur tertulis yang menguraikan proses di mana
personel yang tidak terkualifikasi d ibawa ke area kelas B dan A .
Personel yang berwenang dari Industri F armasi /produsen
- 29 -
seharusnya mengawasi personel yang tidak terkualifikasi dan menilai
dampaknya terhadap kebersihan area. Akses oleh personel tersebut
seharusnya din ilai dan dicatat sesuai dengan sistem m utu Industri
Farmasi.
7.7 Seharusnya terdapat sistem untuk mendiskualifikasi personel yang
bekerja atau yang sudah diberikan akses masuk tanpa pengawasan
ke ruang bersih, berdasarkan penilaian berkelanjutan dan/atau
identifikasi adanya tren yang merugikan pada program pemantauan
pe rsonel dan/atau terlibat pada APS yang gagal. Setelah
didiskualifikasi, personel harus menyelesaikan pelatihan ulang dan
kualifikasi ulang sebelum diizinkan untuk terlibat lebih lanjut dalam
praktik aseptik. Untuk operator yang memasuki ruang bersih kelas B
atau melakukan intervensi ke kelas A, kualifikasi ulang seharusnya
mencakup pertimbangan terkait partisipasi dalam APS yang berhasil.
7.8 Standar higiene dan kebersihan perorangan yang tinggi sangat
penting untuk mencegah penyebaran atau peningkatan risiko
kontaminasi mikrob a . Personel yang terlibat dalam pembuatan
produk steril seharusnya diinstruksikan untuk melaporkan setiap
kondisi kesehatan atau penyakit tertentu yang dapat menyebabkan
penyebaran jumlah atau jenis kontaminan yang tidak normal dan
oleh karena itu dicegah d ari memasuki ruang bersih. Kondisi
kesehatan dan tindakan yang seharusnya diambil sehubungan
dengan personel yang dapat menimbulkan bahaya mikroba yang
tidak semestinya harus tersedia dan dijelaskan dalam prosedur yang
telah disetujui.
7.9 Personel yang telah terlibat dengan bahan yang berasal dari jaringan
manusia, hewan atau kultur mikroorganisme selain dari yang
digunakan dalam proses pembuatan yang berlaku atau kegiatan apa
pun yang dapat berdampak negatif terhadap mutu (misal
kontaminas i mikrob a ) seharusnya tidak memasuki area bersih
kecuali telah mematuhi prosedur dekontaminasi yang efektif dan
prosedur memasuki area. Tindakan ini harus didokumentasikan.
7.10 Jam tangan, kosmetik, perhiasan, barang - barang pribadi lainnya
seperti ponsel dan barang - barang tidak penting lainnya seharusnya
tidak diperbolehkan berada di area bersih. Perangkat elektronik misal
ponsel dan tablet, yang dipasok khusus untuk digunakan di ruang
bersih, dapat diterima jika dirancang dengan tepat untuk
memungkinkan pembersihan dan disinfeksi yang sepadan dengan
tingkat penggunaannya. Penggunaan dan disinfeksi peralatan
tersebut seharusnya dicantumkan dalam CCS.
7.11 Penggantian pakaian ruang bersih dan cuci tangan seharusnya
mengikuti prosedur tertulis yang dirancang untuk meminimalkan
kontaminasi terhadap pakaian ruang bersih dan/atau transfer
kontaminan ke area bersih.
7.12 Pakaian dan mutunya seharusnya sesuai dengan proses dan kelas
kebersihan area kerja. Pakaian seharusnya dipakai sedemikian rupa
untuk melindungi produk dari kontaminasi. Bila jenis pakaian yang
dipilih perlu memberikan perlindungan kepada operator dari pro duk,
hal itu tidak boleh membahayakan perlindungan produk dari
kontaminasi. Pakaian seharusnya diperiksa secara visual untuk
- 30 -
kebersihan dan kerusakan segera sebelum dan sesudah berpakaian.
Kerusakan pakaian juga harus diperiksa saat keluar. Untuk pakaian
dan penutup mata yang disterilkan, perhatian khusus seharusnya
diberikan untuk memastikan bahwa pakaian tersebut telah
menjala ni proses sterilisasi, berada dalam waktu tunggu yang
ditentukan, dan bahwa kemasan diperiksa secara visual untuk
memastikan tidak ada kerusakan sebelum digunakan. Pakaian yang
dapat digunakan berulang (termasuk penutup mata) seharusnya
diganti jika diiden tifikasi adanya kerusakan, atau pada frekuensi
yang ditentukan berdasarkan hasil kualifikasi. Kualifikasi pakaian
seharusnya mempertimbangkan persyaratan pengujian pakaian yang
diperlukan, termasuk kerusakan pada pakaian yang mungkin tidak
dapat diidentifi kasi dengan inspeksi visual saja.
7.13 Pakaian seharusnya dipilih untuk membatasi pelepasan partikel
karena pergerakan operator.
7.14 Deskripsi pakaian kerja yang diperlukan untuk setiap kelas
kebersihan sebagai berikut:
a. Kelas B (termasuk akses/intervensi ke kelas A): baju yang sesuai
yang dikhususkan untuk digunakan di bawah pakaian yang
disterilkan seharusnya dipakai sebelum mengenak an pakaian
kerja (lihat angka 7.15 ). Sarung tangan karet atau plastik yang
bebas serbuk dan disterilkan dengan cara yang sesuai
seharusnya dipakai saat mengenakan pakaian yang disterilkan.
Tutup kepala steril seharusnya menutupi semua rambut
(termasuk rambut wajah) dan jika terpisah dari u jung pakaian,
seharusnya diselipkan ke leher baju steri l. Masker wajah steril
dan penutup mata steril (misal kacamata) seharusnya dipakai
untuk menutupi dan menutup semua kulit wajah dan mencegah
pelepasan percikan dan partikel. Alas kaki steril yang sesuai
(misal penutup sepatu bot) seharusnya dipakai. Ujung celana
seharusnya dimasukkan ke dalam alas kaki. Lengan baju
seharusnya dimasukkan ke dalam sarung tangan steril kedua
yang dikenakan di atas sarung tangan yang dikenakan saat
mengenakan pakaian. Pakaian pelindung seharusnya
meminimalkan pelepasan serat at au partikel dan menahan
partikel yang terlepas dari tubuh. Pelepasan partikel dan efisiensi
retensi partikel dari pakaian seharusnya dinilai selama kualifikasi
pakaian . Pakaian seharusnya dikemas dan dilipat sedemikian
rupa sehingga memungkinkan operator mengenakan pakaian
tanpa menyentuh permukaan luar pakaian dan untuk mencegah
pakaian menyentuh lantai.
b. Kelas C: Rambut, janggut dan kumis seharusnya ditutup. Model
terusan atau model celana - baju yang bagian pergelangan tangan
dapat diikat, memiliki leher tinggi dan sepatu atau penutup
sepatu yang didisinfeksi dengan tepat seharusnya dikenakan.
Pakaian sehar usnya meminimalkan pelepasan serat dan partikel.
c. Kelas D: Rambut, janggut dan kumis seharusnya ditutup.
Pakaian pelindung reguler dan sepatu atau penutup sepatu yang
didisinfeksi dengan tepat seharusnya dipakai. Tindakan yang
tepat seharusnya diambil untuk menghindari masuknya
kontaminan dari luar area b ersih.
- 31 -
d. Pakaian tambahan termasuk sarung tangan dan masker wajah
mungkin diperlukan di area kelas C dan D saat melakukan
aktivitas yang dianggap sebagai risiko kontaminasi seperti yang
didefinisikan di dalam CCS.
7.15 Pergantian pakaian ruang bersih seharusnya dilakukan di ruang
ganti dengan tingkat kebersihan yang sesuai untuk memastikan
kebersihan pakaian tetap terjaga. Pakaian luar termasuk kaus kaki
(selain pakaian dalam pribadi) seharusnya tidak dibawa ke ruang
gan ti yang mengarah langsung ke area kelas B dan C. Setelan celana
terusan atau baju - celana, yang menutupi seluruh lengan dan kaki,
dan kaus kaki yang ada di fasilitas untuk menutupi kaki, seharusnya
dipakai sebelum masuk ke ruang ganti untuk kelas B dan C. S etelan
dan kaus kaki yang ada di fasilitas tidak boleh menimbulkan risiko
kontaminasi ke area atau proses per ganti an pakaian .
7.16 Setiap operator yang memasuki area kelas B atau A seharusnya
mengenakan pakaian pelindung yang bersih dan disterilkan
(termasuk penutup mata dan masker) dengan ukuran yang sesuai
setiap memasuki area. Jangka waktu maksimum pemakaian pakaian
steril sebelum penggantian selama sesi kerja seharusnya ditetapkan
sebagai bagian dari kualifikasi pakaian.
7.17 Sarung tangan seharusnya didisinfeksi secara teratur selama
kegiatan. Pakaian dan sarung tangan seharusnya segera diganti jika
rusak dan menimbulkan risiko kontaminasi pada produk.
7.18 Pakaian area bersih yang dapat digunakan berulang seharusnya
dibersihkan di fasilitas pencucian yang dipisahkan secara memadai
dari kegiatan produksi, menggunakan proses yang memenuhi syarat
untuk memastikan bahwa pakaian tersebut tidak rusak dan/atau
terk ontaminasi oleh serat atau partikel selama proses pencucian
berulang. Fasilitas pencucian yang digunakan seharusnya tidak
menimbulkan risiko kontaminasi atau kontaminasi silang.
Penanganan dan penggunaan pakaian yang tidak tepat dapat
merusak serat dan men ingkatkan risiko pelepasan partikel. Setelah
dicuci dan sebelum dikemas, pakaian harus diperiksa secara visual
terhadap kerusakan dan kebersihan. Proses manajemen pakaian
seharusnya dievaluasi dan ditentukan sebagai bagian dari program
kualifikasi pakaian dan seharusnya mencakup jumlah maksimum
siklus pencucian dan sterilisasi.
7.19 Kegiatan di area bersih yang tidak kritis terhadap proses produksi
seharusnya dijaga seminimal mungkin, terutama ketika kegiatan
aseptik sedang berlangsung. Pergerakan personel seharusnya
lambat, terkendali dan sistematis untuk menghindarkan pelepasan
part ikel dan organisme yang berlebihan karena aktivitas yang terlalu
kuat. Operator yang melakukan kegiatan aseptik seharusnya
mematuhi teknik aseptik setiap saat untuk mencegah perubahan
aliran udara yang dapat memasukkan udara dengan mutu yang lebih
rendah k e zona kritis. Pergerakan yang berdekatan dengan zona kritis
seharusnya dibatasi dan gangguan terhadap aliran udara searah ( first
air ) seharusnya dihindari. Kajian terhadap studi visualisasi aliran
udara seharusnya dipertimbangkan sebagai bagian dari program
pelatihan.
- 32 -
8. PRODUKSI DAN TEKNOLOGI KHUSUS
Produk yang Disterilisasi Akhir
8.1 Penyiapan komponen dan bahan seharusnya dilakukan setidaknya di
ruang bersih kelas D untuk membatasi risiko kontaminasi mikroba,
endotoksin/pirogen, dan partikel, sehingga produk sesuai untuk
sterilisasi. Jika produk memiliki risiko kontaminasi mikroba yang
tinggi atau tidak biasa (misal produk secara aktif mendukung
pertumbuhan mikroba, produk harus didiamkan dalam waktu lama
sebelum diisi atau produk sebagian besar tidak diproses dalam
wadah tertutup), maka pe nyiapan seharusnya dilakukan di
lingkungan min imal kelas C. Penyiapan salep, krim, suspensi dan
emulsi seharusnya dilakukan di lingkungan minimal kelas C sebelum
sterilisasi akhir.
8.2 Wadah dan komponen pengemas primer harus dibersihkan
menggunakan proses yang divalidasi untuk memastikan bahwa
kontaminasi partikel, endotoksin/pirogen dan bioburden
dikendalikan dengan tepat.
8.3 Pengisian produk yang akan disterilisasi akhir seharusnya dilakukan
di lingkungan minimal kelas C.
8.4 Apabila CCS mengidentifikasi bahwa produk berada pada risiko
kontaminasi yang tidak biasa dari lingkungan karena, misal, kegiatan
pengisian yang lambat, wadah berleher lebar atau perlu terpapar
lebih dari beberapa detik sebelum ditutup, pengisian produk
se harusnya dilakukan di kelas A dengan latar belakang minimal kelas
C.
8.5 Pengolahan larutan ruahan seharusnya mencakup langkah filtrasi
dengan filter penahan mikroorganisme, jika memungkinkan, untuk
mengurangi tingkat bioburden dan partikel sebelum pengisian ke
dalam wadah produk akhir dan seharusnya ada waktu maksimum
yang diperbolehkan antara penyiapan dan pengisian.
8.6 Contoh kegiatan yang dapat dilakukan di berbagai kelas tercantum
dalam Tabel 3.
Tabel 3 Contoh kegiatan dan kelas untuk kegiatan penyiapan dan
pengolahan dengan sterilisasi akhir
Kelas A - Pengisian produk, jika ada risiko di luar kebiasaan.
Kelas C - Penyiapan larutan, jika ada risiko di luar kebiasaan.
- Pengisian produk.
Kelas D - Penyiapan larutan dan komponen untuk proses
pengisian selanjutnya.
Penyiapan dan Pengolahan secara Aseptik
8.7 Proses aseptik harus didefinisikan dengan jelas. Risiko yan g terkait
dengan proses aseptik dan persyaratan terkait seharusnya
diidentifikasi, dinilai, dan dikendalikan dengan tepat. CCS untuk
lokasi pembuatan seharusnya dengan jelas mendefinisikan kriteria
penerimaan untuk pengendalian ini, persyaratan untuk pemantauan
- 33 -
dan tinjauan terhadap efektivitasnya. Metode dan prosedur untuk
mengendalikan risiko ini seharusnya dijelaskan dan
diimplementasikan. Sisa risiko yang diterima seharusnya
didokumentasikan secara formal.
8.8 Tindakan pencegahan untuk meminimalkan kontaminasi mikroba,
endotoksin/pirogen da n partikel seharusnya dilakukan se suai CCS
untuk lokasi pembuatan selama penyiapan lingkungan aseptik,
tahap pengolahan (termasuk tahap sebelum dan sesudah sterilisasi
produk ruahan), sampai produk disegel dalam wadah akhir.
Keberadaan bahan yang dapat menghasilkan partikel dan serat
seharusnya diminimalkan di ruang ber sih.
8.9 Jika memungkinkan, penggunaan peralatan seperti RABS, isolator
atau sistem lain seharusnya dipertimbangkan untuk mengurangi
kebutuhan intervensi kritis ke dalam kelas A dan untuk
meminimalkan risiko kontaminasi. Robotika dan otomatisasi proses
juga dapat dipertimbangkan untuk menghilangkan intervensi kritis
manual, misal terowongan p anas kering, pemuatan otomatis ke alat
liofilisasi ( automated lyophilizer loading ) dan sterilisation in place (SIP) .
8.10 Contoh kegiatan yang akan dilakukan di berbagai kelas lingkungan
tercantum dalam Tabel 4.
Tabel 4 Contoh kegiatan dan kelas kebersihan untuk kegiatan
penyiapan dan pengolahan aseptik
Kelas A - Perakitan aseptik terhadap peralatan pengisian.
- Sambungan yang dibuat dalam kondisi aseptik (jika
permukaan yang kontak dengan produk yang
disterilisasi dalam kondisi terbuka) yang dipasang
setelah filter untuk sterilisasi akhir. Sambungan
seharusnya disterilkan di tempat deng an uap panas
( steam - in - place ), jika memungkinkan.
- Peracikan dan pencampuran aseptik.
- Pengisian kembali produk ruahan steril, wadah dan
penutup.
- Proses mengeluarkan dan mendinginkan barang yang
tidak terlindungi (misal tanpa kemasan) dari alat
sterilisasi.
- Penyimpanan sementara dan pengangkutan
komponen pengemas primer steril yang tidak
dibungkus di jalur pengisian aseptik.
- Pengisian aseptik, penyegelan wadah seperti ampul,
penutup vial, pemindahan vial terbuka atau tertutup
sebagian.
- Proses memuat ( loading ) ke alat liofilisasi.
Kelas B - Latar belakang untuk kelas A (bila tidak di dalam
isolator).
- Transfer atau penyimpanan sementara peralatan,
komponen, dan barang pendukung untuk dibawa ke
kelas A yang dilindungi dari lingkungan sekitar.
Kelas C - Penyiapan komponen untuk disaring termasuk
pengambilan sampel dan penimbangan.
- 34 -
Kelas D - Pembersihan peralatan.
- Penanganan komponen, peralatan dan aksesoris
setelah pembersihan.
- Perakitan di bawah aliran udara dengan HEPA filter
terhadap komponen, peralatan dan aksesoris yang
telah dibersihkan sebelum dilakukan sterilisasi.
- Perakitan SUS secara tertutup dan sudah disterilkan
dengan menggunakan alat koneksi steril intrisik.
8.11 Untuk produk steril dimana formulasi akhir tidak dapat disaring, hal -
hal berikut seharusnya dipertimbangkan:
a. semua peralatan yang kontak dengan produk dan komponen
harus disterilkan sebelum digunakan;
b. semua bahan baku atau produk antara harus disterilkan dan
ditambahkan secara aseptik; dan
c. larutan ruahan atau antara harus disterilkan.
8.12 Pembukaan bungkus, perakitan, dan penyiapan peralatan,
komponen, dan barang pendukung yang disterilkan yang kontak
langsung atau tidak langsung dengan produk seharusnya
diperlakukan sebagai proses aseptik dan dilakukan di kelas A dengan
latar belakang kelas B. Pengaturan jalur pengisian dan pengisian
produk steril seharusnya diperlakukan sebagai proses aseptik dan
dilakukan di kelas A dengan latar belakang kela s B. Apabila isolator
digunakan, latar belakang seharusnya sesua i dengan ketentuan pada
angka 4.24 .
8.13 Persiapan dan pengisian produk steril seperti salep, krim, suspensi
dan emulsi seharusnya dilakukan di kelas A dengan latar belakang
kelas B ketika produk dan komponen terpapar ke lingkungan dan
produk tidak akan disaring (melalui filter sterilisasi) atau disterilisasi
akhir. Apabila isolator atau RABS digunakan, latar belakang
seharusnya sesuai dengan ketentuan pada angka 4.24 .
8.14 Koneksi aseptik seharusnya dilakukan di kelas A dengan latar
belakang kelas B kecuali sesudahnya disterilkan di tempat atau
dilakukan dengan alat koneksi steril intrinsik yang meminimalkan
potensi kontaminasi dari lingkungan terdekat. Alat koneksi steril
i ntrinsik seharusnya dirancang untuk mengurangi risiko
kontaminasi. A pabila isolator digunakan, latar belakang seharusnya
sesuai dengan ketentuan pada angka 4.24 . Koneksi aseptik
seharusnya dinilai dengan tepat dan efektivitasnya diverifikasi.
Untuk persyar atan mengenai alat koneksi steril intrinsik, lihat angka
8.131 dan 8.1 32 .
8.15 Manipulasi aseptik (termasuk alat koneksi steril non - intrinsik)
seharusnya diminimalkan dengan menggunakan rekayasa desain
misal peralatan dirakit sebelum disterilkan. Bila memungkinkan,
pipa dan peralatan yang kontak dengan produk seharusnya sudah
dirakit dan disterilkan di tempat.
- 35 -
8.16 Seharusnya ada daftar intervensi resmi yang diperbolehkan dan
memenuhi persyaratan, baik intervensi inheren maupun korektif,
yang mungkin terjadi selama produksi ( lihat angka 9.30 ). Intervensi
seharusnya dirancang dengan hati - hati untuk memastikan bahwa
risiko kontaminasi lingkungan, proses dan produk diminimalkan
secara efektif. Proses saat merancang intervensi seharusnya
mencakup pertimbangan dampak kritis terhadap aliran udara d an
permukaan serta produk. Solusi teknis seharusnya digunakan bila
memungkink an untuk meminimalkan gangguan dari operator selama
intervensi. Teknik aseptik seharusnya diperhatikan setiap saat,
termasuk penggunaan alat steril yang tepat untuk manipulasi.
Prosedur yang mencantumkan jenis intervensi inheren dan korektif,
dan bagaimana melakukannya, seharusnya dievaluasi terlebih dulu
melalui manajemen risiko dan APS dan terus diperbarui. Intervensi
yang tidak terkualifikasi hanya boleh digunakan dalam keadaan di
luar kebiasaan, dengan mempertimbangkan risiko yang terkait
dengan interve nsi dan disetujui oleh bagian pemastian mutu.
Seharusnya dilakukan penilaian risiko terhadap rincian intervensi
yang dilakukan, dicatat dan dii nvestigasi sepenuhnya di bawah
sistem m utu Industri Farmasi. Setiap intervensi yang tidak
memenuhi syarat seharusnya dinilai secara menyeluruh oleh bagian
pemastian mutu dan dipertimbangkan saat disposisi batch .
8.17 Intervensi dan penghentian jalur seharusnya dicatat pada catatan
batch . Setiap penghentian jalur atau intervensi seharusnya
didokumentasikan secara memadai pada catatan batch dengan
menyebutkan waktu, durasi, dan operato r yang terlibat (lihat angka
9.30 ).
8.18 Durasi setiap aspek penyiapan dan pengolahan aseptik seharusnya
diminimalkan dan dibatasi pada lama waktu maksimum yang
ditentukan dan divalidasi, termasuk:
a. waktu tunggu ( holding time ) antara pembersihan, pengeringan
dan sterilisasi peralatan, komponen, dan wadah;
b. waktu tunggu (( holding time ) untuk peralatan, komponen, dan
wadah yang sudah disterilkan sebelum digunakan dan selama
pengisian/perakitan;
c. waktu tunggu ( holding time ) untuk lingkungan yang sudah
didekontaminasi, seperti RABS atau isolator sebelum digunakan;
d. waktu antara awal penyiapan produk dan sterilisasi atau
penyaringannya melalui filter penahan mikroorganisme (jika ada),
hingga akhir proses pengisian aseptik. Seharusnya ada lama
waktu maksimum yang diizinkan untuk setiap produk yang
mempertimbangkan komp osisinya dan metode penyimpanan
yang ditentukan;
e. waktu tunggu ( holding time ) untuk produk yang disterilkan
sebelum diisi;
f. lama pengolahan aseptik; dan
g. lama pengisian.
- 36 -
8.19 Kegiatan aseptik (termasuk APS) seharusnya diamati secara reguler
dan didokumentasikan oleh personel dengan keahlian khusus dalam
pengolahan aseptik untuk memverifikasi kinerja operasi yang benar
termasuk perilaku operator di ruang bersih dan penanganan
te rhadap praktik yang tidak sesuai.
Penyelesaian Produk Steril
8.20 Wadah kemasan primer terbuka seharusnya dijaga dalam kondisi
kelas A dengan latar belakang sesuai teknologi yang digunakan
seper ti yang dijelaskan pada angka 4.24 . Untuk vial yang ditutup
sebagian atau spuit yang sudah terisi ( lihat angka 8.128 ) .
8.21 Wadah akhir seharusnya ditutup dengan metode yang sudah
divalidasi dengan tepat.
8.22 Jika wadah akhir di tutup dengan fusi, misal Peniup - Pengisi - Penyegel
( Blow - Fill - Seal /BFS), Pembentuk - Pengisi - Penyegel ( Form - Fill -
Seal /FFS), Injeksi Volume Kecil dan Besar ( S mall and Large Volume
Parenteral /S VP & LVP), ampul kaca atau plastik, paramet er kritis dan
variabel yang mem engaruhi integritas segel seharusnya dievaluasi,
ditentukan, dikendalikan dan dipantau secara efektif selama operasi.
Ampul kaca, unit BFS, dan wadah volume kecil (≤100 ml) yang
ditutup dengan fusi seharusnya dilakukan pengujian int egritas 100%
menggunakan metode yang divalidasi. Untuk wadah volume besar
(>100 ml) yang ditutup dengan fusi, pengurangan pengambilan
sampel dapat diterima jika dijustifikasi secara ilmiah dan
berdasarkan data yang menunjukkan konsistensi proses yang ada,
dan tingkat pengendalian proses yang tinggi. Inspeksi visual tidak
dianggap sebagai metode uji integritas yang dapat diterima.
8.23 Sampel produk yang menggunakan sistem selain fusi seharusnya
diambil dan diuji integritasnya menggunakan metode yang divalidasi.
Frekuensi pengujian seharusnya didasarkan pada pengetahuan dan
pengalaman terkait wadah dan sistem penutupan yang digunakan.
Re ncana pengambilan sampel yang dijustifikasi secara ilmiah
seharusnya digunakan. Jumlah sampel seharusnya didasarkan pada
informasi seperti manajemen pemasok, spesifikasi komponen
pengemasan, dan pengetahuan proses.
8.24 Wadah yang disegel di bawah vakum seharusnya diuji setelah periode
yang sesuai ditentukan untuk memastikan keadaan vakum
dipertahankan, sebelum sertifikasi/pelulusan dan selama masa
simpan.
8.25 Validasi terhadap integritas penutupan wadah seharusnya
mempertimbangkan setiap persyaratan transportasi atau pengiriman
yang dapat berdampak negatif terhadap integritas wadah (misal
dengan dekompresi atau suhu yang ekstrem).
8.26 Bila peralatan yang digunakan untuk mencengkeramkan tutup vial
dapat menyebarkan partikel dalam jumlah besar, seharusnya diambil
tindakan untuk mencegah kontaminasi partikel seperti
menempatkan peralatan di tempat yang terpisah secara fisik yang
dilengkapi dengan ekstraksi udara yang memadai.
- 37 -
8.27 Penutupan vial dengan tutup aluminium pada produk yang diisi
secara aseptik dapat dilakukan sebagai proses aseptik dengan
menggunakan tutup yang disterilkan atau sebagai proses bersih di
luar area pengolahan aseptik. Jika pendekatan yang terakhir
diadopsi, vial seharusnya dilindungi oleh kondisi kelas A sampai
meninggalkan area pengolahan aseptik, dan setelah itu vial yang
ditutup harus dilindungi dengan pasokan udara kelas A sampai
tutupnya dicengkeramkan. Lingkungan latar belakang yang
mendukung pasokan u dara kelas A seharusnya memenuhi minimal
persyaratan kelas D. Jika proses penutupan merupakan proses
manual, seharusnya dilakukan di bawah kondisi kelas A baik di
dalam isolator yang dirancang dengan tepat ataupun di kelas A
dengan latar belakang kelas B.
8.28 Sistem penutupan wadah untuk vial yang diisikan secara aseptik
belum dianggap sempurna sampai tutup alumunium
dicengkeramkan pada vial yang sudah tertutup stopper .
Pencengkeraman ( crimping ) tutup alumunium seharusnya dilakukan
segera setelah stopper ditutupkan pada vial.
8.29 Jika penutupan ( capping ) produk steril yang diisi secara aseptik
dilakukan sebagai proses bersih dengan perlindungan pasokan udara
kelas A, vial dengan tutup karet ( rubber stopper ) yang hilang atau
tidak tertutup sempurna seharusnya ditolak sebelum proses
penutupan ( capping ). Metode yang terkualifikasi dan secara otomatis
dengan tepat untuk mendeteksi ketinggian stopper seharusnya
tersedia.
8.30 Jika intervensi manusia diperlukan di tempat penutupan ( capping )
vial, tindakan teknis dan tindakan terorganisir yang tepat seharusnya
digunakan untuk mencegah kontak langsung dengan vial dan untuk
meminimalkan kontaminasi. RABS dan isolator dapat berguna untuk
memastikan kondisi yang dipersyaratkan.
8.31 Seluruh wadah yang berisi produk parenteral seharusnya diperiksa
satu per satu terhadap kontaminasi benda asing atau cacat lainnya.
Klasifikasi cacat dan tingkat kekritisan seharusnya ditentukan
selama kualifikasi, berdasarkan risiko dan pengetahuan terhad ap
riwayat/kejadian sebelumnya. Faktor - faktor yang perlu
dipertimbangkan minimal mencakup dampak kecacatan produk pada
pasien, rute pemberian dan faktor lain yang relevan . Jenis cacat yang
berbeda seharu snya dikategorikan dan kinerja batch dianalisis. B atc h
dengan tingkat cacat di luar kebiasaan, bila dibandingkan dengan
jumlah cacat rutin pada proses (berdasarkan data rutin dan tren),
seharusnya diinvestigasi. Pustaka cacat seharusnya dibuat dan
mendokumentasikan semua kelas cacat yang diketahui. Pustaka
ca cat seharusnya digunakan untuk pelatihan personel produksi dan
pemastian mutu. Cacat kritis seharusnya tidak ditemukan selama
pengambilan sampel dari hasil inspeksi wadah yang memenuhi
syarat. Setiap cacat kritis yang teridentifikasi harus diinvestigasi
k arena menunjukkan kemungkinan kegagalan proses inspeksi awal.
8.32 Jika inspeksi dilakukan secara manual, inspeksi seharusnya
dilakukan di bawah kondisi pencahayaan dan latar belakang yang
sesuai dan terkendali. Kecepatan dan ketepatan inspeksi seharusnya
- 38 -
dikendalikan dan dikualifikasi dengan tepat. Operator yang
melakukan inspeksi seharusnya menjalani kualifikasi inspeksi visual
paling sedikit setiap tahun (termasuk jika memakai kacamata).
Kualifikasi seharusnya dilakukan dengan menggunakan sampel yang
ses u ai dari kumpulan pustaka cacat Industri F armasi /produsen dan
dengan mempertimbangkan skenario terburuk (misal waktu inspeksi,
kecepatan jalur di mana produk ditransfer ke operator oleh sistem
konveyor, ukuran wadah atau kelelahan) dan seharusnya mencakup
pertimbangan dari pemeriksaan penglihatan. Gangguan terha dap
operator seharusnya diminimalkan dan seharusnya sering
melakukan istirahat selama inspeksi sesuai yang ditetapkan.
8.33 Jika metode inspeksi dengan cara otomatis digunakan, proses
inspeksi seharusnya divalidasi untuk mendeteksi cacat yang
diketahui (yang dapat berdampak pada mutu atau keamanan produk)
dan sama dengan, atau lebih baik daripada, metode inspeksi secara
manual. Kinerja peralatan seharusnya diuji menggunakan cacat yang
representatif sebelum memulai dan secara berkala pada seluruh
batch .
8.34 Hasil inspeksi seharusnya dicatat dan jenis dan jumlah cacat
seharusnya dibuat tren. Tingkat penolakan untuk berbagai jenis
cacat juga seharusnya menjadi tren berdasarkan prinsip - prinsip
statistik. Dampak terhadap produk di pasar seharusnya dinilai
sebagai bagian dari investigasi ketika tren yang merugikan diamati.
Sterilisasi
8.35 Jika memungkinkan, produk jadi seharusnya disterilisasi akhir,
menggunakan proses sterilisasi yang divalidasi dan dikendalikan,
karena memberikan jaminan sterilitas yang lebih besar daripada
proses filtrasi steril yang divalidasi dan terkendali dan/atau
pe ngolahan aseptik. Jika produk tidak memungkinkan untuk
dilakukan sterilisasi akhir, agar dipertimbangkan untuk
menggunakan perlakuan panas akhir setelah pengolahan aseptik,
dikombinasikan dengan proses aseptik untuk memberikan jaminan
sterilitas yang lebih baik.
8.36 Pemilihan, desain dan lokasi peralatan dan siklus/program yang
digunakan untuk sterilisasi seharusnya didasarkan pada prinsip dan
data ilmiah yang menunjukkan keberulangan dan keandalan proses
sterilisasi. Semua parameter seharusnya ditentukan, dan jika kr itis,
seharusnya dikendalikan, dipantau, dan dicatat.
8.37 Semua proses sterilisasi seharusnya divalidasi. Studi validasi
seharusnya mempertimbangkan komposisi produk, kondisi
penyimpanan dan waktu maksimum antara awal penyiapan produk
atau bahan yang akan disterilkan dan sterilisasinya. Sebelum proses
sterilisasi diadopsi, kesesuaian terhadap produk dan peralatan, dan
efektivitasnya dalam mencapai kondisi sterilisasi yang diinginkan
secara konsisten, di semua bagian dari setiap jenis muatan yang akan
diproses, seharusnya divalidasi terutama dengan pengukuran fisik
dan jika sesuai dengan Indikator Biologis ( Biological Indicator /BI) .
Untuk sterilisasi yang efektif, seluruh produk, dan permukaan
peralatan dan komponen seharusnya ditangani sesuai yang
- 39 -
dipersyaratkan, dan proses seharusnya didesain untuk memastikan
bahwa hal ini dapat dicapai.
8.38 Perhatian khusus seharusnya diberikan bila metode sterilisasi
produk yang diadopsi tidak dijelaskan dalam Farmakope edisi terkini,
atau bila digunakan untuk prod uk yang bukan larutan dalam air .
Jika memungkinkan, sterilisasi panas merupakan pilihan utama.
8.39 Pola muatan yang tervalidasi seharusnya ditetapkan untuk semua
proses sterilisasi dan pola muatan seharusnya divalidasi ulang secara
berkala. Muatan maksimum dan minimum juga seharusnya
dipertimbangkan sebagai bagian dari strategi validasi muatan secara
ke seluruhan.
8.40 Validitas proses sterilisasi seharusnya ditinjau dan diverifikasi pada
interval terjadwal berdasarkan risiko. Siklus sterilisasi panas harus
divalidasi ulang dengan frekuensi minimum setidaknya setiap tahun
untuk pola muatan yang dianggap sebagai kasus terburuk. Pola
muata n lainnya harus divalidasi pada frekuensi yang dijustifikasi
dalam CCS.
8.41 Parameter operasi rutin seharusnya ditetapkan dan dipatuhi untuk
semua proses sterilisasi, misal parameter fisik dan pola muatan.
8.42 Seharusnya ada mekanisme untuk mendeteksi siklus sterilisasi yang
tidak sesuai dengan parameter yang divalidasi. Setiap sterilisasi yang
gagal atau sterilisasi yang menyimpang dari proses yang divalidasi
(misal memiliki fase yang lebih panjang atau lebih p endek seperti
siklus pemanasan) seharusnya diinvestigasi.
8.43 BI yang sesuai yang ditempatkan pada lokasi yang sesuai seharusnya
dipertimbangkan sebagai metode tambahan untuk mendukung
validasi proses sterilisasi. BI seharusnya disimpan dan digunakan
sesuai dengan instruksi pabrik pembuat. Jika BI digunakan untuk
mendukung validasi dan/atau untuk memantau proses sterilisasi
(misal dengan etilen oksida), kontrol positif seharusnya diuji untuk
setiap siklus sterilisasi. Jika BI digunakan, tindakan pengamanan
yang ketat seharusnya diambil untuk menghindari transfer
konta minasi mikroba ke dalam proses pembuatan atau pengujian
lainnya. BI saja, tidak dapat mengesampingkan parameter kritis
lainnya dan unsur - unsur desain proses.
8.44 Keandalan BI merupakan hal yang penting. Pemasok seharusnya
dikualifikasi dan kondisi transportasi dan penyimpanan seharusnya
dikendalikan agar mutu BI tidak terganggu. Sebelum menggunakan
b atch /lot baru BI , populasi, kemurnian dan identitas organisme
indikator batch /lot seharusnya diverifikasi. Untuk parameter kritis
lainnya, misal nilai D, nilai Z, sertifikat batch yang diberikan oleh
pemasok yang terkualifikasi biasanya dapat digunakan.
8.45 Seharusnya ada suatu cara yang jelas untuk membedakan produk,
peralatan dan komponen, yang belum mengalami proses sterilsiasi
dari yang telah disterilkan. Peralatan seperti keranjang atau nampan
yang digunakan untuk membawa produk, peralatan dan/atau
kompo nen lain seharusnya diberi label yang jelas (atau dilacak secara
elektronik) dengan nama produk dan nomor batch dan tanda apakah
- 40 -
produk tersebut telah disterilkan atau belum. Indikator seperti stiker
autoklaf, atau indikator iradiasi dapat digunakan, jika sesuai, untuk
menunjukkan apakah suatu batch (at au bahan sub - batch ,
komponen, peralatan) telah melewati proses sterilisasi atau tidak.
Namun, indikator ini hanya menunjukkan bahwa p roses sterilisasi
telah terjadi, tetapi tidak menunjukkan sterilitas produk atau
pencapaian tingkat jaminan sterilitas yang dipersyaratkan.
8.46 Catatan sterilisasi seharusnya tersedia untuk setiap proses
sterilisasi. Setiap siklus seharusnya memiliki pengidentifikasi unik.
Kesesuaiannya seharusnya dikaji dan disetujui sebagai bagian dari
prosedur sertifikasi/ pelulusan batch .
8.47 Bila diperlukan, bahan, peralatan dan komponen seharusnya
disterilkan dengan metode yang divalidasi yang sesuai dengan bahan
tertentu. Perlindungan yang sesuai setelah sterilisasi seharusnya
disediakan untuk mencegah kontaminasi ulang. Jika barang yang
dis terilkan tidak segera digunakan setelah disterilisasi, barang
tersebut seharusnya disimpan menggunakan kemasan yang disegel
dengan benar dan waktu penyimpanan maksimum seharusnya
ditetapkan. Jika dapat dijustifikasi, komponen yang telah dikemas
dengan bebe rapa lapisan kemasan steril tidak perlu disimpan di
ruang bersih, jika integritas dan konfigurasi kemasan steril
memungkinkan barang siap didisinfeksi selama transfer oleh
operator ke kelas A (misal dengan menggunakan beberapa penutup
steril yang dapat dil epas pada setiap transfer dari tingkat yang lebih
rendah ke tingkat yang lebih tinggi). Jika perlindungan dicapai
dengan kemasan kedap dan tersegel, proses pengemasan ini
seharusnya dilakukan sebelum sterilisasi.
8.48 Bila bahan, peralatan, komponen dan barang pendukung disterilkan
dalam kemasan tertutup dan kemudian dipindahkan ke kelas A, hal
ini seharusnya dilakukan dengan menggunakan metode tervalidasi
yang sesuai (misal penyangga udara atau pass - through hatch ) dengan
disinfeksi pada bagian luar wadah yang tertutup. Penggunaan
teknologi rapid transfer port (RTP) juga seharusnya dipertimbangkan.
Metode ini seharusnya secara efektif dapat mengendalikan potensi
risiko kontaminasi di area kelas A dan B. Prosedur disinfek si juga
seharusnya dapat terbukti efektif dalam mengurangi kontaminasi
pada kemasan ke tingkat yang dapat diterima untuk memasukkan
barang ke dalam area kelas B dan A.
8.49 Bila bahan, peralatan, komponen dan barang pendukung disterilisasi
dalam kemasan atau wadah tertutup, kemasan seharusnya
memenuhi syarat untuk meminimalkan risiko kontaminasi
partikulat, mikroba, endotoksin/pirogen atau bahan kimia, dan
kompatibel dengan metode sterilisasi yang dipilih. Proses penyegelan
kemasan seharusnya divalidasi. Validasi seharusnya
mempertimbangkan integritas sterile protective barrier system , waktu
tunggu maksimum sebelum sterilisasi dan masa simpan maksimum
yang ditetapkan untuk bar ang yang disterilkan. Integritas sterile
protective barrier system untuk setiap barang yang disterilkan
seharusnya diperiksa sebelum digunakan.
8.50 Untuk bahan, peralatan, komponen dan barang pendukung yang
bukan merupakan bagian kontak langsung atau tidak langsung
- 41 -
dengan produk dan diperlukan untuk pengolahan aseptik tetapi tidak
dapat disterilkan, proses disinfeksi dan transfer yang efektif dan
tervalidasi seharusnya dilakukan. Barang tersebut, setelah
didisinfeksi, seharusnya dilindungi untuk mencegah kontaminasi
ulang. Barang tersebut, dan lainnya yang berpotensi sebagai sumber
kontaminasi, seharusnya dimasukkan dalam program pemantauan
lingkungan.
Sterilisasi Cara Panas
8.51 Setiap siklus sterilisasi panas seharusnya direkam baik secara
elektronik atau dalam bentuk cetak, menggunakan peralatan dengan
akurasi dan presisi yang sesuai. Sistem tersebut sedapat mungkin
memiliki pengamanan dan/atau redundansi dalam hal instrumentasi
pengendalian dan pemantauan, untuk mendeteksi siklus yang tidak
sesuai dengan persyaratan parameter siklus yang divalidasi, dan
menggugurkan atau membatalkan siklus ini (misal dengan
menggunakan probe ganda yang terhubung ke sistem kendali dan
pemantauan independen).
8.52 Posisi probe suhu yang digunakan untuk mengendalikan dan/atau
merekam seharusnya ditentukan selama validasi dan dipilih
berdasarkan desain sistem dan agar dapat merekam dan mewakili
kondisi siklus rutin dengan benar. Studi validasi seharusnya didesain
untuk menunjukka n kesesuaian sistem kendali dan pencatatan
lokasi probe , dan seharusnya mencakup verifikasi terhadap fungsi
dan lokasi probe dengan menggunakan probe pemantauan
independen yang terletak pada posisi yang sama saat validasi.
8.53 Seluruh muatan seharusnya mencapai suhu yang diperlukan
sebelum pengukuran periode waktu sterilisasi dimulai. Untuk siklus
sterilisasi yang dikendalikan dengan menggunakan probe referensi di
dalam muatan, seharusnya ada pertimbangan khusus untuk
memastikan suhu probe muatan dikendalikan dalam kisaran suhu
yang ditentukan sebelum dimulainya siklus.
8.54 Setelah menyelesaikan fase suhu tinggi dari siklus sterilisasi panas,
tindakan pencegahan seharusnya dilakukan terhadap kontaminasi
muatan yang disterilkan selama pendinginan. Cairan atau gas
pendingin yang kontak dengan produk atau bahan yang disterilkan
seharusnya disterilkan.
8.55 Dalam kasus di mana pelulusan parametrik telah diizinkan, sistem
yang tangguh seharusnya diterapkan pada validasi siklus hidup
produk dan pemantauan rutin terhadap proses pembuatan. Sistem
ini seharusnya ditinjau secara berkala. Pedoman lebih lanjut
mengen ai pelulusan parametrik tercantum dalam Aneks 12
Pelulusan Real Time dan Pelulusan Parametrik.
Sterilisasi Cara Panas Basah
8.56 Sterilisasi panas basah dapat dicapai dengan menggunakan uap
(konta k langsung atau tidak langsung) tetapi juga mencakup sistem
lain seperti sistem superheated water (siklus kaskade atau
perendaman) yang dapat digunakan untuk wadah yang mungkin
- 42 -
rusak oleh desain siklus lainnya (misal wadah, kantong BFS, kantong
plastik).
8.57 Barang yang akan disterilkan, selain produk dalam wadah tertutup,
seharusnya kering, dikemas dalam sistem barier pelindung yang
memungkinkan pembuangan udara dan penetrasi uap serta
mencegah kontaminasi ulang setelah sterilisasi. Semua barang yang
dimuat s eharusnya kering setelah dikeluarkan dari alat sterilisasi.
Kekeringan muatan seharusnya dikonfirmasi dengan inspeksi visual
sebagai bagian dari penerimaan proses sterilisasi.
8.58 Untuk siklus berpori/ porous cycle (barang keras), waktu, suhu dan
tekanan seharusnya digunakan untuk memantau proses dan dicatat.
Setiap barang yang disterilkan seharusnya diperiksa dari kerusakan,
keutuhan bahan kemas, dan kelembapan saat dikeluarkan dari
autoklaf. Setiap barang yang dit emukan tidak sesuai dengan tujuan
seharusnya dipindahkan dari area pembuatan dan diinvestigasi.
8.59 Untuk autoklaf yang mampu melakukan siklus sterilisasi pre - vakum,
suhu seharusnya direkam pada saluran pembuangan selama periode
sterilisasi. Probe muatan juga dapat digunakan jika sesuai, tetapi
sistem pengendali seharusnya tetap terkait dengan validasi muatan.
Untuk steam - in - place , suhu seharusnya direkam di lokasi
pembuangan kondensat yang sesuai selama periode sterilisasi.
8.60 Validasi siklus berpori seharusnya mencakup perhitungan waktu
ekuilibrium, waktu paparan, korelasi tekanan dan suhu serta kisaran
suhu minimum/maksimum selama paparan. Validasi siklus cair
seharusnya mencakup suhu, waktu dan F 0 . Parameter pengolahan
kritis seharusnya ditentukan batasnya (termasuk toleransi yang
sesuai) dan dikonfirmasi sebagai bagian dari validasi sterilisasi dan
kriteria keberterimaan pada siklus rutin.
8.61 Uji kebocoran pada alat sterilisasi seharusnya dilakukan secara
berkala (biasanya mingguan) bila fase vakum merupakan bagian dari
siklus, atau setelah proses sterilisasi sistem dikembalikan ke tekanan
yang lebih rendah dari lingkungan sekitar alat sterilis asi.
8.62 Seharusnya ada jaminan yang memadai untuk pembuangan udara
sebelum dan selama sterilisasi bila proses sterilisasi menc akup
penghilangan udara (misal muatan autoklaf berpori, ruang alat
liofilisasi). Untuk autoklaf, seharusnya mencakup siklus uji
penghilangan udara (biasanya dilakukan harian) atau penggunaan
sistem pendeteksi udara. Muatan yang akan disterilkan seharusnya
didesain untuk mendukung pembua ngan udara yang efektif dan
mudah menghilangkan pengembunan untuk mencegah penumpukan
kondensat.
8.63 Distorsi dan kerusakan wadah yang tidak keras yang disterilisasi
akhir, seperti wadah yang diproduksi dengan teknologi BFS atau FFS,
seharusnya dicegah dengan desain dan pengendalian siklus yang
sesuai (misal pengaturan tekanan yang benar, laju pemanasan d an
pendinginan dan pola muatan).
8.64 Jika steam - in - place digunakan untuk sterilisasi (misal untuk pipa
tetap, bejana dan ruang alat liofilisasi), sistem seharusnya didesain
- 43 -
dan divalidasi dengan tepat untuk memastikan semua bagian sistem
diperlakukan sesuai yang dipersyaratkan. Sistem seharusnya
dipantau untuk suhu, tekanan dan lama waktu sterilisasi pada lokasi
yang sesuai selama penggunaan rutin untuk memastikan semua
area, secara berulang, dapat disterilkan secara efektif. Lokasi
tersebut seharusnya dapat mewakili lokasi yang paling lambat
mencapai suhu sterilisasi selama validasi awal dan validasi rutin.
Setelah sistem disterilkan dengan steam - in - place , sistem seharusnya
t etap utuh dan, jika diperlukan dalam operasi, dipertahankan di
bawah tekanan positif atau dilengkapi dengan filter ventilasi dan
sterilisasi sebelum digunakan.
8.65 Dalam siklus muatan cair di mana superheated water digunakan
sebagai media perpindahan panas, air panas seharusnya secara
konsisten mencapai semua titik kontak yang diperlukan. Studi
kualifikasi awal seharusnya mencakup pemetaan suhu seluruh
muatan. Harus ada pemeriksaan rutin pada peralatan untuk
memastikan bahwa nozel (tempat masuknya air ke alat sterilisasi)
tidak t ersumbat dan saluran pembuangan tetap bebas dari kotoran.
8.66 Validasi sterilisasi muatan cair dalam autoklaf superheated water
seharusnya mencakup pemetaan suhu seluruh muatan dan studi
penetrasi panas dan keberulangan proses. Semua bagian muatan
seharusnya memanas secara merata dan mencapai suhu yang
diinginkan untuk lama waktu yang ditentukan. Probe pemantauan
suhu rutin seharusnya dikorelasikan dengan posisi kondisi terburuk
yang diidentifikasi selama proses kualifikasi.
Sterilisasi Cara Panas Kering
8.67 Sterilisasi cara panas kering menggunakan udara atau gas dengan
suhu tinggi untuk mensterilkan produk atau barang. Sterilisasi
panas kering secara khusus digunakan untuk menghilangkan
kontaminan yang sangat sulit dihilangkan secara panas seperti
endotoksin /pirogen. Cara ini sering digunakan dalam penyiapan
komponen untuk pengisian aseptik. Kombinasi waktu dan suhu di
mana produk, komponen atau peralatan terpapar harus
menghasilkan tingkat letalitas dan/atau inaktivasi
endotoksin/pirogen yang memadai dan me nghasilkan tingkat
letalitas yang sama bila dioperasikan secara rutin dalam batas yang
ditetapkan. Proses ini dapat dioperasikan dalam oven atau dalam
terowongan dengan proses kontinu, misal untuk sterilisasi dan
depirogenasi wadah kaca.
8.68 Terowongan sterilisasi/depirogenasi cara panas kering seharusnya
dikonfigurasi untuk memastikan bahwa aliran udara melindungi
integritas dan kinerja zona sterilisasi kelas A dengan
mempertahankan perbedaan tekanan dan aliran udara yang sesuai
melalui terowongan. Prof il perbedaan tekanan udara seharusnya
ditetapkan dan dipantau. Penyimpangan dari batas yang ditetapkan
seharusnya diinvestigasi, jika diperlukan. Dampak dari setiap
perubahan aliran udara seharusnya dinilai untuk memastikan profil
pemanasan tetap terjaga. Semua udara yang dipasok ke terowongan
seharusnya melewati setidaknya filter HEPA dan pengujian berkala
(setidaknya dua kali setahun) seharusnya dilakukan untuk
menunjukkan integritas filter udara. Setiap bagian terowongan yang
- 44 -
kontak dengan komponen yang disterilkan seharusnya disterilisasi
atau didisinfeksi dengan tepat. Parameter proses kritis yang
seharusnya dipertimbangkan selama validasi dan/atau pengolahan
rutin seharusnya minimal mencakup:
a. kecepatan ban berjalan atau waktu tinggal di dalam zona
sterilisasi;
b. suhu minimum dan suhu maksimum;
c. penetrasi panas dari bahan/barang;
d. distribusi/keseragaman panas; dan
e. aliran udara ditentukan oleh profil perbedaan tekanan udara yang
berkorelasi dengan studi distribusi dan penetrasi panas.
Selain butir - butir di atas perlu dipertimbangkan juga parameter
proses kritis lain yang relevan dalam validasi dan/atau pengolahan
rutin dengan sterilisasi cara panas kering.
8.69 Ketika proses termal digunakan sebagai bagian dari proses
depirogenasi pada setiap komponen atau peralatan/bahan yang
kontak produk, studi validasi seharusnya dilakukan untuk
menunjukkan bahwa proses tersebut memberikan nilai Fh yang
sesuai dan meng hasilkan minimal 3 log10 pengurangan konsentrasi
endotoksin. Ketika ini tercapai, tidak ada persyaratan tambahan
untuk mendemonstrasikan sterilisasi dalam kasus ini.
8.70 Wadah - wadah yang dibubuhi ( spiked ) endotoksin seharusnya
digunakan selama validasi dan dikelola dengan hati - hati melalui
rekonsiliasi secara menyeluruh. Wadah - wadah tersebut seharusnya
mewakili bahan yang biasanya diproses (dalam kaitannya dengan
komposisi bahan pengemas, porositas, dimensi, volume nominal).
Kuantifikasi endotoksin dan efisi ensi pemulihan juga seharusnya
ditunjukkan.
8.71 Oven panas kering biasanya digunakan untuk mensterilkan atau
mendepirogenasi komponen pengemasan primer, bahan awal atau zat
aktif tetapi dapat digunakan untuk proses lain. Oven seharusnya
dipertahankan pada tekanan positif relatif terhadap area dengan
tin gkat kebersihan lebih rendah selama proses sterilisasi dan setelah
sterilisasi kecuali integritas kemasan dipertahankan. Seluruh udara
yang masuk ke oven seharusnya melewati filter HEPA. Parameter
proses kritis yang seharusnya dipertimbangkan dalam kualifi kasi
dan/atau pengolahan rutin seharusnya minimal mencakup:
a. suhu;
b. periode/waktu paparan;
c. tekanan ruang (untuk menjaga tekanan berlebih);
d. kecepatan udara;
e. mutu udara di dalam oven;
- 45 -
f. penetrasi panas bahan/barang (titik yang lambat panas);
g. distribusi/keseragaman panas; dan
h. pola muatan dan konfigurasi barang yang akan
disterilisasi/depirogenasi termasuk muatan minimum dan
maksimum.
Selain butir - butir di atas perlu dipertimbangkan juga parameter
proses kritis lain yang relevan dalam kualifikasi oven panas kering
dan/atau pengolahan rutin.
Sterilisasi Cara Radiasi
8.72 Sterilisasi dengan radiasi digunakan terutama untuk mensterilkan
bahan dan produk yang peka terhadap panas. Iradiasi ultraviolet
bukan merupakan metode sterilisasi yang dapat diterima. Panduan
mengenai sterilisasi radiasi pengion tercantum dalam Aneks 10
P enggunaan Radiasi Pengion dalam Pembuatan Obat.
8.73 Prosedur validasi seharusnya memastikan bahwa pengaruh variasi
densitas produk dan kemasan dipertimbangkan.
8.74 Jika sterilisasi cara radiasi dilakukan oleh pihak luar, maka
seharusnya mengikuti ketetapan pada Bab 11 Kegiatan Alih Daya.
Sterilisasi dengan Etilen Oksida
8.75 Metode ini hanya boleh digunakan jika tidak ada metode lain yang
dapat diterapkan. Selama validasi proses, seharusnya ditunjukkan
bahwa:
a. tidak ada efek merusak pada produk; dan
b. dapat menghilangkan/mengurangi sisa gas etilen oksida (EO) dan
zat hasil reaksi hingga batas yang dapat diterima, untuk produk
atau bahan yang disterilisasi, dalam waktu dan kondisi yang
sudah ditetapkan.
8.76 Kontak langsung antara gas dan sel mikroba adalah esensial,
tindakan pencegahan seharusnya dilakukan untuk menghindarkan
organisme yang mungkin terperangkap dalam bahan misal dalam
kristal atau protein yang dikeringkan. Sifat, porositas dan jumlah
bahan pengemas dapat mem engaruhi proses secara signifikan.
8.77 Sebelum dipaparkan pada gas, bahan seharu snya disesuaikan
dengan kelembap an dan suhu yang dipersyaratkan untuk proses .
Jika uap digunakan untuk meng ondisikan muatan untuk sterilisasi,
seharusnya dengan mutu yang sesuai.
8.78 Setiap siklus sterilisasi seharusnya dipantau dengan BI yang sesuai,
menggunakan jumlah unit uji yang sesuai yang didistribusikan ke
seluruh muatan di lokasi yang ditentukan yang telah terbukti sebagai
lokasi dengan kondisi terburuk selama validasi.
- 46 -
8.79 Parameter proses kritis yang dapat dipertimbangkan sebagai bagian
dari validasi proses sterilisasi dan pemantauan rutin minimal
mencakup:
a. konsentrasi gas EO;
b. tekanan;
c. jumlah gas EO yang digunakan;
d. kelembap an relatif;
e. suhu; dan
f. durasi paparan.
Selain butir - butir di atas perlu dipertimbangkan juga parameter
proses kritis lain yang relevan pada validasi proses sterilisasi dan
pemantauan rutin.
Semua parameter di atas harus dicatat pada lembar pencatat selama
siklus berlangsung dan merupakan bagian dari catatan b atch .
8.80 Setelah sterilisasi, muatan seharusnya diaerasi untuk
memungkinkan gas EO dan/atau zat hasil reaksi dihilangkan dari
produk yang dikemas sampai ke tingkat yang telah ditentukan. Aerasi
dapat terjadi di dalam ruang sterilisasi dan/atau di dalam ruang
aerasi yang terpisah. Fase aerasi seharusnya divalidasi sebagai
bagian dari validasi proses sterilisasi EO secara keseluruhan.
Filtrasi Produk yang Tidak Dapat Disterilkan dalam Wadah Akhirnya
8.81 Jika produk tidak dapat disterilisasi dalam wadah akhir, larutan atau
cairan seharusnya disterilkan dengan penyaringan melalu i filter
sterilisasi (dengan ukuran pori nominal maksimum 0,22 μm yang
telah divalidasi dengan tepat untuk mendapatkan filtrat steril) dan
kemudian diisikan secara aseptik ke dalam wadah yang telah
disterilkan sebelumnya. Pemilihan filter yang digunakan seharusnya
memastikan bahwa filter tersebut kompatibel dengan produk dan
sesuai dengan persetujuan izin edar (lihat angk a 8.1 37 ).
8.82 Untuk mengurangi dan mengendalikan bioburden dalam cairan
sebelum filtrasi/penyaringan akhir, dapat digunakan prefilter
dan/atau filter sterilisasi di beberapa titik selama proses pembuatan.
Karena potensi risiko tamba han dari proses filtrasi steril
dibandingkan dengan proses sterilisasi lainnya, filtrasi tambahan
melalu i filter sterilisasi sedekat mungkin dengan titik pengisian,
seharusnya dipertimbangkan sebagai bagian dari CCS.
8.83 Pemilihan komponen untuk sistem filtrasi dan interkoneksi serta
pengaturannya dalam sistem filtrasi, termasuk pr e - filter, seharusnya
didasarkan pada atribut mutu kritis produk, dijustifikasi dan
didokumentasikan. Sistem filtrasi seharusnya meminimalkan
pembentukan serat dan partikel, tidak berkontribusi atau
menyebabkan pertambahan pengotor sampai pada batas yang tid ak
dapat diterima, atau memiliki karakteristik yang sebaliknya
- 47 -
mengubah mutu dan efikasi produk. Demikian pula, karakteristik
filter seharusnya kompatibel dengan cairan dan tidak terpengaruh
oleh produk yang akan disaring. Adsorpsi komponen produk dan
ekstraksi/pelarutan komponen filter seharusnya dievaluasi (lihat
an gka 8.1 37 ).
8.84 Sistem filtrasi seharusnya dirancang untuk:
a. memungkinkan operasi dalam parameter proses yang divalidasi;
b. menjaga sterilitas filtrat;
c. meminimalkan jumlah koneksi aseptik antara filter untuk
sterilisasi akhir dan pengisian akhir produk;
d. memungkinkan prosedur pembersihan dilakukan jika
diperlukan;
e. memungkinkan prosedur sterilisasi, termasuk SIP, dilakukan jika
diperlukan; dan
f. memungkinkan untuk pengujian integritas di tempat ( in - place
integrity testing ) terhadap filter sterilisasi akhir (0,22 μm), lebih
dianjurkan sebagai sistem tertutup, baik sebelum maupun
sesudah filtrasi jika diperlukan. Metode pengujian integritas di
tempat seharusnya dipilih untuk menghindari dampak buruk
pada mutu produk.
8.85 Filtrasi steril cairan seharusnya divalidasi sesuai dengan persyaratan
Farmakope yang relevan. Validasi dapat dikelompokkan berdasarkan
kekuatan atau variasi produk yang berbeda tetapi seharusnya
dilakukan dalam kondisi terburuk. Alasan pengelompok k an
seharusnya dijustifikasi dan didokumentasikan.
8.86 Selama validasi filter, jika memungkinkan, produk yang akan
disaring seharusnya digunakan untuk pengujian retensi bakteri pada
filter sterilisasi. Jika produk yang akan disaring tidak cocok untuk
digunakan dalam pengujian retensi bakteri, produk pengganti yang
sesuai seharusnya dijustifikasi untuk digunakan dalam pengujian.
Organisme penantang yang digunakan dalam uji retensi bakteri
seharusnya dijustifikasi.
8.87 Parameter filtrasi yang dipertimbangkan dan ditetapkan selama
validasi seharusnya minimal mencakup:
a. Cairan pembasah yang digunakan untuk pengujian integritas
filter:
i. Hal ini seharusnya berdasarkan rekomendasi pabrik pembuat
filter atau cairan yang akan disaring. Spesifikasi nilai uji
integritas yang sesuai seharusnya ditetapkan.
ii. Jika sistem dibilas atau integritas diuji in - situ dengan cairan
selain produk, tindakan yang tepat harus diambil untuk
menghindari efek buruk pada mutu produk.
- 48 -
b. Kondisi proses filtrasi meliputi:
i. waktu tunggu cairan sebelum proses filtrasi dan efeknya pada
bioburden ;
ii. pengkondisian filter, dengan cairan jika perlu;
iii. waktu filtrasi maksimum/waktu total filter kontak dengan
cairan;
iv. tekanan operasi maksimum;
v. kecepatan aliran;
vi. volume filtrasi maksimum;
vii. suhu; dan
viii. waktu yang dibutuhkan untuk menyaring volume larutan
ruahan yang diketahui dan perbedaan tekanan yang akan
digunakan di seluruh filter.
Selain butir - butir di atas perlu dipertimbangkan dan ditetapkan juga
parameter filtrasi lain yang relevan pada validasi filter.
8.88 Pengendalian proses rutin harus diterapkan untuk memastikan
kepatuhan terhadap parameter filtrasi yang divalidasi. Hasil
parameter proses kritis seharusnya dicatat dalam catatan batch ,
minimal termasuk waktu minimum yang diperlukan untuk
menyaring volume larutan ruahan yang diketahui, perbedaan
tekanan yang melewati filter dan parameter proses kritis lain yang
relevan . Setiap perbedaan yang signifikan dari parameter kritis
selama pembuatan seharusnya didokumentasikan dan diinvestigasi.
8.89 Integritas perakitan filter yang disterilkan seharusnya diverifikasi
dengan pengujian integritas sebelum digunakan (uji integritas setelah
sterilisasi sebelum penggunaan ( pre - use pos t sterilisation integrity
test /PUPSIT ), untuk memeriksa kerusakan dan hilangnya integritas
yang disebabkan oleh penyiapan filter sebelum digunakan. Filter
sterilisasi yang digunakan untuk mensterilkan cairan seharusnya
dilakukan uji integritas non - destruktif setelah digunakan sebelum
filter d ilepas dari wadahnya. Proses uji inte gritas seharusnya
divalidasi dan hasil uji seharusnya berkorelasi dengan kemampuan
retensi mikroba dari filter yang ditetapkan selama validasi. Contoh
metode pengujian yang digunakan antara lain bubble point , diffusive
flow , water intrusion atau pressure hold test . Mungkin tidak selalu
dapat melakukan PUPSIT karena kendala proses (misal penyaringan
volume larutan yang sangat kecil). Dalam kasus ini, pendekatan
alternatif dapat diambil asalkan penilaian risiko menyeluruh telah
dilakukan dan kepatuhan dicapai dengan pe nerapan pengendalian
yang tepat untuk mengurangi risiko sistem filtrasi non - integral. Hal -
hal yang perlu dipertimbangkan dalam penilaian risiko tersebut
seharusnya minimal mencakup:
a. pengetahuan mendalam dan pengendalian proses sterilisasi filter
untuk memastikan bahwa potensi kerusakan filter diminimalkan;
- 49 -
b. pengetahuan mendalam dan pengendalian rantai pasokan untuk
memasukkan:
i. fasilitas sterilisasi bila proses sterilisasi filter dikontrakkan;
ii. mekanisme transportasi yang ditetapkan;
iii. pengemasan filter yang disterilkan, untuk mencegah
kerusakan filter sela ma pengangkutan dan penyimpanan; dan
c. pengetahuan proses yang mendalam seperti:
i. jenis produk tertentu, termasuk beban partikel ( particle
burden ) dan apakah ada risiko yang berdampak pada nilai
integritas filter, seperti potensi untuk mengubah nilai
pengujian integritas, sehingga menghalangi terdeteksinya
filter yang bocor saat melakukan uji integritas filter setelah
penggunaan; dan
ii. langkah - langkah pada pengolahan dan pre - filter, sebelum
filtrasi sterilisasi akhir, yang akan menghilangkan beban
partikel dan menjernihkan produk sebelum penyaringan
steril.
Selain butir - butir di atas perlu dipertimbangkan juga risiko - ris i ko
lain yang relevan dengan sistem filtrasi non - integral untuk dinilai.
8.90 Integritas filter gas dan ventilasi udara steril kritis yang berdampak
langsung terhadap sterilitas produk seharusnya diverifikasi dengan
pengujian setelah digunakan, dengan filter tetap berada di rakitan
filter atau wadahnya.
8.91 Integritas filter ventilasi udara atau gas non - kritis seharusnya
dikonfirmasi dan dicatat pada interval yang sesuai. Jika filter gas
dipasang untuk waktu yang lama, pengujian integritas seharusnya
dilakukan pada saat pemasangan dan sebelum penggantian. Durasi
maksimum penggunaan seharusnya ditentukan dan dipantau
berdasarkan risiko (misal mempertimbangkan jumlah maksimum
penggunaan dan siklus perlakuan panas/sterilisasi yang diizinkan
sebagaimana berlaku).
8.92 Pelembapan atau pembasahan yang tidak disengaja pada filter gas
atau peralatan filter seharusnya dihindari.
8.93 Jika proses filtrasi sterilisasi telah divalidasi sebagai sistem yang
terdiri dari beberapa filter untuk mencapai sterilitas pada cairan
tertentu, sistem filtrasi dianggap sebagai unit sterilisasi tunggal dan
semua filter dalam sistem seharusnya lulus uji integritas setelah
digunakan.
8.94 Dalam sistem filtrasi redundan (di mana filter sterilisasi sekunder
tersedia sebagai cadangan tetapi proses sterilisasi divalidasi hanya
menggunakan satu filter), uji integritas setelah penggunaan filter
sterilisasi utama seharusnya dilakukan dan jika ditunjukkan
int egral, maka uji integritas setelah p enggunaan pada filter redundan
tidak diperlukan. Namun, dalam hal kegagalan uji integritas setelah
- 50 -
penggunaan pada fil ter utama, uji integritas setelah penggunaan
pada filter redundan seharusnya dilakukan, bersamaan dengan
investigasi dan penilaian risiko untuk menentukan alasan terjadinya
kegagalan uji filter utama.
8.95 Sampel bioburden seharusnya diambil dari produk ruahan dan segera
sebelum penyaringan akhir steril. Dalam kasus filtrasi redundan
diterapkan, sampel seharusnya diambil dari produk ruahan dan
sebelum filter sterilisasi pertama. Sistem pengambilan sampel
seharusnya dirancan g agar tidak menimbulkan kontaminasi.
8.96 Filter sterilisasi produk seharusnya dibuang setelah pengolahan
batch tunggal dan filter yang s ama tidak boleh digunakan terus -
menerus selama lebih dari satu hari kerja kecuali penggunaan
tersebut telah divalidasi.
8.97 Jika pembuatan kampanye suatu produk telah dijustifikasi dengan
t epat dalam CCS dan divalidasi, Industri F armasi/ produsen
seharusnya:
a. menilai dan mendokumentasikan risiko yang terkait dengan
durasi penggunaan filter untuk proses filtrasi steril untuk cairan
tertentu;
b. melakukan dan mendokumentasikan studi validasi dan
kualifikasi yang efektif untuk menunjukkan bahwa durasi
penggunaan filter untuk proses filtrasi steril tertentu dan untuk
cairan tertentu tidak mengganggu kinerja filter tingkat sterilisasi
akhir atau mutu filtrat;
c. mendokumentasikan durasi penggunaan maksimum yang
divalidasi untuk filter dan menerapkan pengendalian untuk
memastikan bahwa filter tidak digunakan di luar durasi
maksimum yang divalidasi. Rekaman pengendalian ini harus
dijaga; dan
d. menerapkan pengendalian untuk memastikan bahwa filter yang
terkontaminasi dengan cairan atau residu bahan pembersih, atau
dianggap rusak dengan cara lain, tidak digunakan lagi.
Teknologi Pembentukan - Pengisian - Penyegelan ( Form - Fill - Seal /FFS )
8.98 Kondisi mesin FFS yang digunakan pada produk yang disterilisasi
akhir seharusnya memenuhi pers yaratan lingkungan sesuai
ketentuan pada angka 8.3 dan 8.4 . Kondisi mesin FFS yang
digunakan dalam pembuatan aseptik seharusnya memenuhi
persyaratan lingkungan sesuai ketentuan pada angka 8. 10 .
8.99 Kontaminasi terhadap lembaran bahan pengemas primer (lembaran
bahan) yang digunakan dalam proses FFS seharusnya diminimalkan
dengan pengendalian yang sesuai selama pembuatan, pemasokan
dan penanganan komponen. Karena kekritisan lembaran bahan,
prosedur seh arusnya diterapkan untuk memastikan bahwa lembaran
bahan yang dipasok memenuhi spesifikasi yang ditentukan dan
memiliki mutu yang sesuai, termasuk ketebalan dan kekuatan
bahan, kontaminasi mikroba dan partikulat, serta integritas dan
- 51 -
artwork yang relevan. Frekuensi pengambilan sampel, bioburden dan,
jika dapat diterapkan, tingkat endotoksin/pirogen dari lembaran
bahan dan komponen terkait seharusnya dit entukan dan
dikendalikan dalam sistem m utu Industri Farmasi dan
dipertimbangkan dalam CCS.
8.100 Perhatian khusus seharusnya diberikan untuk memahami dan
menilai pengoperasian peralatan, termasuk proses penyiapan,
pengisian, penyegelan dan pemotongan, sehingga parameter proses
kritis dipahami, divalidasi, dikendalikan dan dipantau dengan tepat.
8.101 Setiap gas yang kontak dengan produk, misal yang digunakan untuk
mengembangkan wadah atau digunakan sebagai pelapis produk,
seharusnya disaring dengan tepat, sedekat mungkin dengan titik
penggunaan. Mutu gas yang digunakan dan efektivitas sistem filtrasi
g as seharusnya diverifikasi secar a berkala sesuai ketentuan pada
angka 6.19 dan 6.20 .
8.102 Pengendalian yang diidentifikasi selama kualifikasi mesin FFS
seharusnya sejalan dengan CCS. Aspek yang seharusnya
dipertimbangkan minimal mencakup:
a. penentuan batas zona kritis;
b. pengendalian dan pemantauan lingkungan, baik mesin maupun
latar belakang di mana mesin ditempatkan;
c. persyaratan pakaian kerja personel;
d. pengujian integritas jalur pengisian produk dan sistem filtrasi
(yang relevan);
e. durasi pembuatan batch atau pengisian secara kampanye;
f. pengawasan lembaran bahan, termasuk persyaratan untuk
dekontaminasi atau sterilisasi lembaran bahan;
g. cleaning - in - place (CIP) dan SIP peralatan yang diperlukan; dan
h. pengoperasian mesin, pengaturan dan manajemen alarm (yang
relevan).
Selain butir - butir di atas perlu dipertimbangkan juga aspek - aspek
lain yang relevan untuk dikendalikan selam kualifikasi mesin FFS.
8.103 Parameter proses kritis untuk mesin FFS seharusnya ditentukan
selama kualifikasi peralatan dan seharusnya minimal mencakup:
a. pengaturan untuk dimensi kemasan dan pemotongan yang
seragam sesuai dengan parameter yang divalidasi;
b. pengaturan, penjagaan dan pemantauan suhu pembentukan
yang divalidasi (termasuk pemanasan awal dan pendinginan),
waktu dan tekanan pembentukan yang relevan;
- 52 -
c. pengaturan, penjagaan dan pemantauan suhu penyegelan yang
divalidasi, keseragaman suhu penyegelan di seluruh segel, waktu
dan tekanan penyegelan yang relevan;
d. suhu lingkungan dan produk;
e. pengujian tiap batch terhadap kekuatan dan keseragaman segel
kemasan;
f. pengaturan volume, kecepatan, dan keseragaman pengisian yang
benar;
g. pengaturan terhadap pencetakan tambahan ( batch coding ),
embossing atau debossing untuk memastikan integritas unit tidak
terganggu; dan
h. metode dan parameter untuk pengujian integritas w adah yang
diisi ( lihat angka 8. 22 ).
Selain butir - butir di atas perlu dipertimbangkan juga parameter
proses kritis lain yang relevan selama kualifikasi mesin FFS.
8.104 Prosedur yang tepat untuk verifikasi, pemantauan dan pencatatan
parameter proses kritis mesin FFS dan operasi peralatan seharusnya
diterapkan selama produksi.
8.105 Prosedur operasional seharusnya menjelaskan bagaimana
mendeteksi dan memperbaiki masalah pada pembentukan dan
penyegelan. Unit yang ditolak atau penyegelan yang bermasalah
seharusnya dicatat dan diinvestigasi.
8.106 Prosedur perawatan yang tepat seharusnya ditetapkan berdasarkan
risiko, dan mencakup rencana perawatan dan inspeksi terhadap
perangkat yang kritis untuk efektivitas penyegelan unit. Setiap
masalah yang diidentifikasi yang dapat berdampak pada mutu
produk s eharusnya didokumentasikan dan diinvestigasi.
Teknologi Peniupan - Pengisian - Penyegelan ( Blow - Fill - Seal /BFS )
8.107 Mesin BFS yang digunakan untuk pembuatan produk yang
disterilisasi akhir seharusnya dipasang paling sedikit di lingkungan
kelas D. Kondisi pada titik pengisian seharusnya memenuhi
persyaratan lingkungan sesuai ketentuan pada angka 8.3 dan 8. 4 .
8.108 Mesin BFS yang digunakan untuk pengolahan aseptik:
a. Untuk peralatan tipe shuttle yang digunakan pada pengisian
aseptik, parison terbuka terhadap lingkungan dan oleh karena itu
area di mana ekstrusi parison , cetakan - tiup dan penyegelan
seharusnya memenuhi kondisi kelas A di zona kritis. Lingkungan
pengisian seharusnya dirancang dan dijaga untuk memenuhi
kondisi kelas A untuk batas mikroba dan partikel total, baik
dalam kondisi “ non operasional ” maupun “ operasional ” .
b. Untuk peralatan tipe putar ( rotary - type ) yang digunakan untuk
pengisian aseptik, parison umumnya tertutup terhadap
- 53 -
lingkungan setelah terbentuk, lingkungan pengisian di dalam
parison seharusnya dirancang dan dijaga untuk memenuhi
kondisi kelas A untuk batas mikroba dan partikel total baik dalam
kondisi “ non operasional ” maupun “ operasional ” .
c. Peralatan seharusnya dipasang paling sedikit di lingkungan kelas
C, asalkan pakaian kelas A/B digunakan. Pemantauan
mikrobiologis terhadap operator yang mengenakan pakaian kelas
A/B di area kelas C, seharusnya dilakukan sesuai dengan prinsip
manajemen risiko, dan batas serta frekuensi pemantauan
diterapkan dengan mempertimbangkan aktivitas yang dilakukan
oleh operator tersebut.
8.109 Karena terbentuknya partikel dari proses ekstrusi dan pemotongan
polimer selama operasi, dan ukuran zona pengisian kritis mesin BFS
yang terbatas, pemantauan kondisi “ operasional ” terhadap partikel
total untuk mesin BFS tidak diharuskan. Namun, data seharusnya
tersedia untuk menunjukkan bahwa desain peralatan telah
memastikan bahwa zona kritis dari lingkungan proses pengisian akan
memenuhi kondisi kelas A dalam kondisi “ operasional ” .
8.110 Pemantauan lingkungan mikroba pada proses BFS seharusnya
berbasis risiko, dan dirancang sesuai dengan bagian Pemantauan
Lingkungan dan Proses pada aneks ini. Pemantauan mikroba pada
kondisi “ operasional ” seharusnya dilakukan dalam durasi penuh
selama pengolahan kritis, termasuk perakitan peralatan. Untuk
peralatan mesin BFS tipe putar ( rotary - type ), pemantauan zona
pengisian kritis mungkin tidak dapat dilakukan.
8.111 Program pengendalian dan pemantauan lingkungan seharusnya
mempertimbangkan bagian yang bergerak dan jalur aliran udara
kompleks yang dihasilkan oleh proses BFS dan efek dari keluaran
panas yang tinggi dari proses tersebut (misal melalui penggunaan
studi vi sualisasi aliran udara dan/atau studi lain yang setara).
Program pemantauan lingkungan juga seharusnya
mempertimbangkan faktor - faktor seperti konfigurasi filter udara,
integritas filter udara, integritas sistem pendingin (lihat angka 6.22 ),
desain dan kual ifikasi peralatan.
8.112 Udara atau gas lain yang kontak dengan permukaan kritis wadah
selama ekstrusi, pembentukan atau penyegelan wadah yang dicetak
seharusnya melewati penyaringan yang sesuai. Mutu gas yang
digunakan dan efektivitas sistem penyaringan gas seharusnya
diverifikas i secar a berkala sesuai ketentuan pada angka 6.19 dan
6.20 .
8.113 Kontaminasi partikulat dan mikroba dari granulat polimer
seharusnya dicegah dengan desain, pengendalian, dan pemeliharaan
yang sesuai terhadap sistem penyimpanan, pengambilan sampel dan
distribusi granulat polimer.
8.114 Kemampuan sistem ekstrusi untuk memberikan jaminan sterilitas
yang sesuai terhadap wadah cetakan seharusnya dipahami dan
divalidasi. Frekuensi pengambilan sampel, bioburden dan, jika
berlaku, tingkat endotoksin/pirogen dari polimer mentah seharusnya
- 54 -
dit entukan dan dikendalikan dalam sistem m utu Industri Farmasi
dan dipertimbangkan dalam CCS.
8.115 Intervensi yang memerlukan penghentian pengisian dan/atau
ekstrusi, pencetakan dan penyegelan dan, jika diperlukan, sterilisasi
ulang mesin pengisi seharusnya ditetapkan dan dijelaskan dalam
prosedur pengisian, dan termasuk dalam APS yang relevan (lihat
angka 9.36, 9.37 , da n 9.38 ).
8.116 Pengendalian yang diidentifikasi selama kualifikasi mesin BFS
seharusnya sejalan dengan CCS. Aspek yang seharusnya
dipertimbangkan minimal termasuk:
a. penentuan batas zona kritis;
b. pengendalian dan pemantauan lingkungan, baik pada mesin
maupun latar belakang di mana mesin ditempatkan;
c. persyaratan pakaian kerja personel;
d. uji integritas jalur pengisian produk dan sistem filtrasi (yang
relevan);
e. durasi kampanye batch atau pengisian;
f. pengendalian granulat polimer, termasuk sistem distribusi dan
suhu ekstrusi kritis;
g. CIP da n SIP peralatan yang diperlukan; dan
h. pengoperasian mesin, pengaturan dan manajemen alarm (yang
relevan).
Selain butir - butir di atas perlu juga dipertimbangkan lebih lanjut
aspek - aspek lain yang relevan dengan kualifikasi mesin BFS.
8.117 Parameter proses kritis pada mesin BFS seharusnya ditentukan
selama kualifikasi peralatan dan seharusnya minimal mencakup:
a. CIP dan SIP pipa produk dan jarum pengisi ( mandrel );
b. pengaturan, penjagaan dan pemantauan parameter ekstrusi,
termasuk pengaturan suhu, kecepatan dan penyetelan throat
extruder untuk ketebalan parison ;
c. pengaturan, penjagaan dan pemantauan suhu cetakan, termasuk
laju pendinginan jika diperlukan untuk stabilitas produk;
d. penyiapan dan sterilisasi komponen tambahan yang ditambahkan
ke dalam unit cetakan, misal tutup botol;
e. pengendalian lingkungan, pembersihan, sterilisasi dan
pemantauan area ekstrusi, transfer dan pengisian kritis yang
relevan;
- 55 -
f. pengujian setiap batch untuk ketebalan dinding kemasan pada
titik kritis wadah;
g. pengaturan volume, kecepatan, dan keseragaman pengisian yang
benar;
h. pengaturan untuk tiap pencetakan tambahan ( batch coding ),
embossing atau debossing untuk memastikan bahwa integritas
dan mutu unit tidak terganggu;
i. metode dan parameter untuk uji integritas terhadap 100% dari
semua w adah yang diisi (lihat angka 8. 22 ); dan
j. pengaturan untuk pemotong atau pelubang yang digunakan
untuk membuang sampah plastik di sekitar unit yang diisi
(penghilangan flash );
Selain butir - butir di atas perlu juga dilakukan evaluasi lebih lanjut
parameter dan proses kritis lain yang relevan dengan desain mesin
BFS.
8.118 Prosedur yang tepat untuk verifikasi, pemantauan dan pencatatan
parameter proses kritis mesin BFS dan pengoperasian peralatan
seharusnya diterapkan selama produksi.
8.119 Prosedur operasional seharusnya menjelaskan bagaimana
mendeteksi dan memperbaiki masalah pada peniupan, pembentukan
dan penyegelan. Unit yang ditolak atau penyegelan yang bermasalah
seharusnya dicatat dan diinvestigasi.
8.120 Jika proses BFS mencakup penambahan komponen ke dalam wadah
cetakan (misal penambahan tutup ke botol LVP ), komponen ini
seharusnya didekontaminasi dengan tepat dan ditambahkan ke
dalam proses dengan menggunakan proses yang bersih dan
terkendali.
a. Untuk proses aseptik, penambahan komponen harus
menggunakan komponen yang disterilkan sebelumnya dan
dilakukan di kelas A, untuk memastikan sterilitas permukaan
kritis.
b. Untuk produk yang disterilisasi akhir, validasi proses sterilisasi
akhir seharusnya memastikan sterilitas semua jalur produk yang
kritis antara komponen dan wadah yang dicetak, termasuk area
yang tidak dibasahi selama sterilisasi.
c. Prosedur pengujian seharusnya ditetapkan dan divalidasi untuk
memastikan penyegelan yang efektif antara komponen dan
wadah.
8.121 Prosedur perawatan yang tepat seharusnya ditetapkan berdasarkan
risiko, dan mencakup rencana perawatan dan inspeksi terhadap
barang kritis untuk penyegelan, integritas, dan sterilitas unit.
8.122 Cetakan yang digunakan untuk membentuk wadah dianggap sebagai
peralatan kritis dan setiap perubahan atau modifikasi cetakan
- 56 -
seharusnya dilakukan penilaian terhadap integritas wadah produk
jadi. Jika terindikasi ada perubahan pada integritas, penilaian harus
didukung dengan validasi. Setiap masalah yang diidentifikasi yang
dapat berdampak pada mutu produk seharusnya didokumentas ikan
dan diinvestigasi.
Liofilisasi
8.123 Liofilisasi merupakan suatu langkah proses kritis da n semua
kegiatan yang dapat mem engaruhi sterilitas produk atau bahan perlu
dianggap sebagai perluasan proses aseptik terhadap produk yang
disterilkan. Peralatan dan proses liofilisasi seharusnya didesain
untuk memastikan sterilitas produk atau bahan dipertahankan
selama liofilisasi, den gan mencegah kontaminasi mikroba dan
partikel yang dapat terjadi antara pengisian produk dan penyelesaian
proses liofilisasi. Semua tindakan pengendalian yang ada seharusnya
ditentukan oleh CCS.
8.124 Sterilisasi alat liofilisasi dan peralatan terkait (misal nampan, cincin
penyangga vial) seharusnya divalidasi dan waktu tunggu antara
siklus sterilisasi dan penggunaan yang sesuai dengan uj i tantangan
APS ( lihat angka 9.35 ). Alat liofilisasi seharusnya disterilkan secara
teratur, berdasarkan desain sistem. Sterilisasi ulang seharusnya
dilakukan setelah perawatan atau pembersihan. Alat liofilisasi yang
disterilkan dan peralatan terkait seharusnya dilindungi dari
kontaminasi setelah sterilisasi.
8.125 Alat liofilisasi dan area transfer loading / unloading produk
seharusnya didesain untuk sejauh mungkin meminimalkan
intervensi operator. Frekuensi sterilisasi alat liofilisasi seharusnya
ditentukan berdasarkan desain dan risiko yang terkait dengan
kontaminasi terhadap sistem selama penggunaan. Alat liofilisas i yang
sistem loading atau unloading dilakukan secara manual tanpa
pemisahan melalui teknologi barier, harus disterilkan sebelum setiap
loading . Alat liofilisasi yang sistem loading atau unloading dilakukan
secara otomatis atau dilindungi oleh sistem barie r tertutup, frekuensi
sterilisasinya seharusnya dijustifikasi dan didokumentasikan sebagai
bagian dari CCS.
8.126 Integritas alat liofilisasi seharusnya dipertahankan setelah sterilisasi
dan selama liofilisasi. Filter yang digunakan untuk menjaga integritas
alat liofilisasi seharusnya disterilkan sebelum setiap penggunaan
sistem dan hasil pengujian integritas seharusn ya menjadi bagian dari
sertifikasi/pelulusan batch . Frekuensi pengujian integritas terhadap
vakum/kebocoran ruang seharusnya didokumentasikan dan
kebocoran udara maksimum yang diizinkan ke dalam alat liofilisasi
seharusnya ditentukan dan diperiksa pada awa l setiap siklus.
8.127 Nampan liofilisasi seharusnya diperiksa secara teratur untuk
memastikan tidak cacat atau rusak.
8.128 Hal - hal yang perlu dipertimbangkan pada desain loading (dan
unloading , di mana bahan terliofilisasi masih tidak tersegel dan
terbuka), minimal mencakup:
- 57 -
a. Pola loading dalam alat liofilisasi seharusnya ditentukan dan
didokumentasikan.
b. Transfer wadah tertutup sebagian ke alat liofilisasi harus
dilakukan di bawah kondisi kelas A setiap saat dan ditangani
dengan cara yang dirancang untuk meminimalkan intervensi
operator secara langsung. Teknologi seperti sistem konveyor atau
sistem transfe r portabel (misal movable L aminar Air Flow/L AF )
seharusnya digunakan untuk memastikan bahwa kebersihan
sistem yang digunakan untuk mentransfer wadah tertutup
sebagian tetap terjaga. Sebagai alternatif, jika didukung oleh
validasi, nampan yang ditutup di ke las A dan tidak dibuka
kembali saat berada di area kelas B dapat digunakan untuk
melindungi vi al yang ditutup sebagian (misal kotak yang ditutup
dengan benar).
c. Pola aliran udara tidak boleh terpengaruh secara negatif oleh
perangkat transportasi dan ventilasi zona loading .
d. Wadah yang tidak disegel (seperti vial yang ditutup sebagian)
seharusnya dijaga dalam kondisi kelas A dan seharusnya
dipisahkan dari operator dengan teknologi barier fisik atau
tindakan lain yang sesuai.
e. Jika penutupan dengan tutup karet belum selesai, produk yang
dikeluarkan dari alat liofilisasi harus tetap dalam kondisi kelas A
selama penanganan selanjutnya.
f. Peralatan yang digunakan selama loading dan unloading alat
liofilisasi (misal nampan, kantong, perangkat untuk
memindahkan, pinset) harus steril.
Selain butir - butir di atas perlu juga dipertimbangkan lebih lanjut hal -
hal lain yang relevan dengan desain loading dan unloading alat
liofilisasi.
Sistem Tertutup
8.129 Penggunaan sistem tertutup dapat mengurangi risiko kontaminasi
mikroba, partikel dan bahan kimia dari lingkungan yang berdekatan.
Sistem tertutup seharusnya selalu didesain untuk mengurangi
kebutuhan terhadap manipulasi manual dan risiko terkait.
8.130 Sangat penting untuk memastikan sterilitas dari semua permukaan
yang kontak dengan produk dari sistem tertutup yang digunakan
untuk pengolahan aseptik. Desain dan pemilihan setiap sistem
tertutup yang digunakan untuk pengolahan aseptik seharusnya
memastika n sterilitas dapat dipertahankan. Sambungan peralatan
steril (misal tabung/pipa) ke jalur produk yang disterilkan setelah
filter sterilisasi akhir seharusnya didesain untuk dihubungkan secara
aseptik (misal dengan perangkat koneksi steril intrinsik).
8.131 Tindakan yang tepat seharusnya dilakukan untuk memastikan
integritas komponen yang digunakan dalam koneksi aseptik. Untuk
mencapai hal tesebut seharusnya ditentukan dan direkam dalam
CCS. Uji integritas sistem yang tepat seharusnya dipertimbangkan
- 58 -
jika ada risiko yang membahayakan sterilitas produk. Penilaian
pemasok seharusya mencakup pengumpulan data terkait dengan
mode kegagalan potensial ( potential failure modes ) yang dapat
menyebabkan hilangnya sterilitas sistem.
8.132 Lingkungan latar belakang di mana sistem tertutup ditempatkan
seharusnya didasarkan pada desain dan proses yang dilakukan.
Untuk pengolahan aseptik dan di mana ada risiko yang dapat
membahayakan integritas sistem, sistem seharusnya ditempatkan di
kelas A. Jika sistem dapat ditunjukkan untuk tetap integral pada
setiap penggunaan (misal melalui pengujian tekanan dan/atau
pemantauan) maka area dengan kelas kebersihan lebih rendah dapat
digunakan. Setiap transfer antar area dengan kelas kebersihan yang
berbeda seharusnya dinilai secara menyeluruh (lihat an gka 4.14 ).
Jika sistem tertutup dibuka (misal untuk perawatan jalur pembuatan
ruahan) maka seharusnya dilakukan di area dengan kelas kebersihan
yang sesuai dengan bahan (misal kelas C untuk proses sterilisasi
akhir atau kelas A untuk pengolahan aseptik) atau didisinfeksi dan
dibersihkan lebih lanjut (dan sterilisasi jika terjadi proses aseptik).
Sistem Sekali Pakai ( Single Use Systems/ SUS )
8.133 SUS merupakan teknologi yang digunakan dalam pembuatan produk
steril yang digunakan sebagai alternatif terhadap peralatan yang
dapat digunakan berulang. SUS dapat berupa komponen individual
atau terdiri dari beberapa komponen seperti kantong, filter, tabun g,
konektor, katup, botol penyimpanan, dan sensor. SUS seharusnya
didesain untuk mengurangi kebutuhan terhadap manipulasi dan
kompleksitas dari intervensi manual.
8.134 Ada beberapa risiko spesifik yang terkait dengan SUS yang
seharusnya dinilai sebagai bagian dari CCS. Risiko - risiko ini minimal
mencakup:
a. interaksi antara produk dan permukaan yang kontak dengan
produk (seperti adsorpsi, atau leachable dan extractable );
b. sifat rapuh dari bahan sistem SUS dibandingkan dengan sistem
tetap yang dapat digunakan berulang;
c. peningkatan jumlah dan kompleksitas operasi manual (termasuk
inspeksi dan penanganan sistem) dan koneksi yang dibuat;
d. kompleksitas perakitan;
e. kinerja pengujian integritas sebelum dan sesudah penggunaan
fil ter sterilisasi ( lihat angka 8. 89 );
f. risiko lubang dan kebocoran;
g. potensi untuk membahayakan sistem pada saat membuka
kemasan luar; dan
h. risiko kontaminasi partikel.
- 59 -
Selain butir - butir di atas perlu juga dinilai lebih lanjut risiko lain yang
relevan dengan SUS.
8.135 Proses sterilisasi SUS seharusnya divalidasi dan dibuktikan tidak
berdampak buruk pada kinerja sistem.
8.136 Penilaian pemasok SUS termasuk sterilisasi sangat penting untuk
pemilihan dan penggunaan sistem ini. Untuk SUS steril, verifikasi
jaminan sterilitas harus dilakukan sebagai bagian dari kualifikasi
pemasok dan bukti sterilisasi setiap unit seharusnya diperiksa pada
saat diterima.
8.137 Adsorpsi dan reaktivitas produk dengan permukaan yang kontak
dengan produk seharusnya dievaluasi dalam kondisi “ operasional ” .
8.138 Profil extractable dan leachable dari SUS dan setiap dampak pada
mutu produk terutama jika sistem dibuat dari bahan berbasis
polimer seharusnya dievaluasi. Penilaian seharusnya dilakukan pada
setiap komponen untuk mengevaluasi penerapan data profil
extractable . Untuk komponen yang dianggap berisiko tinggi terhadap
leachable , termasuk yang dapat menyerap bahan yang diproses atau
yang memiliki waktu kontak yang panjang, penilaian studi profil
leachable , termasuk masalah keamanan, seharusnya
dipertimbangkan. S aat melakukan simulasi pengolahan, seharusnya
secara akurat mencerminkan kondisi pengolahan yang sebenarnya
dan didasarkan pada alasan ilmiah.
8.139 SUS seharusnya didesain untuk menjaga integritas selama
pengolahan di bawah kondisi “ operasional ” yang dimaksudkan.
Perhatian pada integritas struktur sekali pakai diperlukan terutama
terhadap kemungkinan paparan sistem pada kondisi yang lebih
ekstrem (misal proses pembekuan dan thawing ) baik selama
pengolahan rutin atau transportasi. Hal ini seharusnya mencakup
verifikasi bahwa perangkat koneksi steril intrinsik (baik disegel
dengan panas maupun disegel secara mekanis) tetap integral dalam
kondisi ini.
8.140 Kriteria keberterimaan seharusnya ditetapkan dan diterapkan pada
SUS sesuai dengan risiko atau kekritisan produk dan prosesnya. Saat
diterima, setiap bagian SUS diperiksa untuk memastikan bahwa
sistem telah diproduksi, dipasok dan dikirim sesuai dengan
spe sifikasi yang disetujui. Pemeriksaan visual terhadap kemasan luar
(misal tampilan karton luar, kantong produk), pencetakan label, dan
peninjauan dokumen yang dilampirkan (misal sertifikat kesesuaian
dan bukti sterilisasi) seharusnya dilakukan dan didokumen tasikan
sebelum digunakan.
8.141 Penanganan manual yang kritis dari SUS seperti perakitan dan
koneksi seharusnya dikendalikan dengan tepat dan diverifikasi
selama APS.
- 60 -
9. PEMANTAUAN LINGKUNGAN DAN PROSES
Umum
9.1. Program pemantauan lingkungan dan proses merupakan bagian dari
CCS dan digunakan untuk memantau pengendalian yang dirancang
untuk meminimalkan risiko kontaminasi mikroba dan partikel.
Sistem pemantauan mikroba, partikel dan APS perlu
dipertimbangkan sebagai satu kesatuan untuk mengonfirmasi
keandalan desain, validasi, dan pengoperasian sistem yang dipantau.
Hasil pemantauan masing - masing untuk mikroba, partikel dan APS
tidak dapat dipertimbangkan secara individual sebagai indikator
asepsis.
9.2. Program ini biasanya terdiri dari unsur - unsur berikut:
a. pemantauan lingkungan – partikel total;
b. pemantauan lingkungan dan personel – mikrob a ;
c. suhu, kelembap an relatif dan karakteristik khusus lainnya; dan
d. APS (hanya produk yang diproduksi secara aseptik).
9.3. Informasi dari sistem ini seharusnya digunakan untuk
sertifikasi/pelulusan batch rutin dan untuk penilaian berkala selama
pengkajian atau investigasi terhadap proses. Hal ini berlaku untuk
sterilisasi akhir dan proses aseptik, namun kekritisan dari dampak
mungkin berbeda tergantung pada produk dan jenis proses.
Pemantauan Lingkungan dan Proses
9.4. Program pemantauan lingkungan seharusnya ditetapkan dan
didokumentasikan. Tujuan dari program pemantauan lingkungan,
yaitu untuk:
a. M emberikan jaminan bahwa ruang bersih dan peralatan udara
bersih dapat terus - menerus mensuplai lingkungan dengan udara
bersih yang sesuai dengan persyaratan desain dan ketentuan
pedoman ini.
b. Secara efektif dapat mendeteksi ekskursi dari batas lingkungan
yang memicu investigasi dan penilaian risiko terhadap mutu
produk.
Penilaian risiko seharusnya dilakukan untuk menetapkan program
pemantauan lingkungan yang komprehensif yaitu: lokasi
pengambilan sampel, frekuensi pemantauan, metode pemantauan
dan kondisi inkubasi (misal waktu, suhu, kondisi aerobik dan/atau
anaerobik).
Penilaian risiko seharusnya dilakukan berdasarkan pengetahuan
rinci tentang: input proses dan produk akhir, fasilitas, peralatan,
kekritisan proses dan langkah tertentu, seluruh langkah operasional
terkait, data pemantauan rutin, data pemantauan yang diper oleh
- 61 -
selama kualifikasi dan pengetahuan terhadap flora mikroba spesifik
yang diisolasi dari lingkungan.
Penilaian risiko seharusnya mencakup penentuan lokasi
pemantauan kritis di mana keberadaan mikroorganisme dapat
berdampak pada mutu produk (misal kelas A, area pengolahan
aseptik, dan area kelas B yang secara langsung terhubung dengan
area kelas A). Pertim bangan informasi lain seperti studi visualisasi
udara juga seharusnya disertakan. Penilaian risiko seharusnya
ditinjau secara teratur untuk memastikan efektivitas program
pemantauan lingkungan. Program pemantauan seharusnya
dipertimbangkan dalam konteks ke seluruhan pada analisis tren dan
CCS.
9.5. Pemantauan rutin ruang bersih, peralatan udara bersih, dan personel
harus dilakukan dalam kondisi “ operasional ” di seluruh tahap
pengolahan yang kritis, termasuk penyiapan peralatan.
9.6. Karakteristik lain, seperti suhu dan kelembap an relatif, seharusnya
dikendalikan dalam kisaran yang sesuai dengan persyaratan
produk/pengolahan/personel dan mendukung pemeliharaan
terhadap standar kebersihan yang ditetapkan (misal kelas A atau B).
9.7. Pemantauan kelas A seharusnya menunjukkan kondisi pengolahan
aseptik terjaga selama operasional kritis. Pemantauan seharusnya
dilakukan di lokasi yang memiliki risiko kontaminasi tertinggi pada
permukaan peralatan steril, wadah, tutup wadah dan produk.
Pem ilihan lokasi pemantauan , orientasi dan posisi perangkat
pengambilan sampel seharusnya dijustifikasi dan sesuai untuk
mendapatkan data yang dapat diandalkan dari zona kritis.
9.8. Metode pengambilan sampel seharusnya tidak menimbulkan risiko
kontaminasi pada seluruh proses pembuatan.
9.9. Batas waspada yang tepat dan batas bertindak seharusnya
ditetapkan untuk hasil pemantauan mikroba dan partikel total. Batas
bertindak untuk maksimum partikel total dijelaskan pada Tabel 5
dan batas bertindak untuk maksimum mikroba dijelaskan pada Tabel
6. Namun, batas bertindak yang lebih ketat dapat diterapkan
berdasarkan tren data, sifat proses atau sebagaimana ditentukan
dalam CCS. Batas waspada untuk mikroba dan partikel total
seharusnya ditetapkan berdasarkan hasil uji kualifikasi ruang bersih
dan diti njau secara berkala berdasarkan data tren ongoing .
9.10. Batas waspada untuk kelas A (hanya partikel total), kelas B, kelas C
dan kelas D seharusnya diatur sedemikian rupa sehingga tren yang
merugikan (misal sejumlah kejadian atau kejadian individual yang
menunjukkan data penurunan pengendalian lingkungan) didet eksi
dan ditangani.
9.11. Prosedur pemantauan seharusnya menjelaskan pendekatan terhadap
tren. Tren seharusnya minimal mencakup:
a. peningkatan jumlah ekskursi dari batas bertindak atau batas
waspada;
- 62 -
b. ekskursi berturut - turut dari batas waspada;
c. ekskursi reguler yang spesifik dari batas bertindak yang mungkin
memiliki penyebab yang sama (misal ekskursi tunggal yang selalu
terjadi setelah kegiatan perawatan berkala); dan
d. perubahan jenis dan jumlah flora mikroba dan dominasi
organisme tertentu. Perhatian khusus seharusnya diberikan bila
ditemukan:
i. organisme yang dapat mengindikasikan hilangnya
pengendalian;
ii. penurunan tingkat kebersihan ; atau
iii. organisme yang mungkin sulit dikendalikan seperti
mikroorganisme pembentuk spora dan jamur.
Selain butir - butir di atas perlu juga diidentifikasi lebih lanjut hal - hal
lain yang relevan untuk dilakukan tren.
9.12. Pemantauan ruang bersih kelas C dan D dalam kondisi “ operasional ”
seharusnya dilakukan berdasarkan data yang dikumpulkan selama
kualifikasi dan data rutin untuk memungkinkan analisis tren yang
efektif. Persyaratan batas waspada dan batas bertindak akan
tergantung pada sifat operasional yang dilakukan. Batas bertindak
da pat lebih ketat daripada yang tercantum dalam Tabel 5 dan Tabel
6.
9.13. Jika batas bertindak terlampaui, prosedur operasional seharusnya
menetapkan investigasi akar masalah, penilaian dampak potensial
terhadap produk (termasuk batch yang diproduksi antara
pemantauan dan pelaporan) dan persyaratan untuk tindakan
perbaikan dan tindakan pencegahan. Jika batas waspada terlampaui,
prosedur operasional seharusnya menetapkan pengkajian dan tindak
lanjut, yang mencakup pertimbangan untuk mel akukan investigasi
dan/atau tindakan perbaikan untuk menghindari penurunan lebih
lanjut pada tin gkat kebersihan.
Pemantauan Lingkungan ( Partikel Total )
9.14. Program pemantauan partikel total seharusnya ditetapkan untuk
memperoleh data untuk menilai potensi risiko kontaminasi dan
memastikan pemeliharaan lingkungan untuk kegiatan steri l dalam
keadaan terkualifikasi.
9.15. Batas pemantauan lingkungan terhadap konsentrasi partikel di
udara untuk setiap area tercantum dalam Tabel 5.
Tabel 5 Konsentrasi partikel total maksimum yang diizinkan
untuk pemantauan.
Kelas Batas maksimum partikel Batas maskimum partikel
total ≥ 0.5 μm/m3 total dalam kondisi
operasional ≥ 5 μm/m3
- 63 -
Non Operasional Non Operasional
operasional operasional
A 3 520 3 520 29 29
B 3 520 352 000 29 2 930
C 352 000 3 520 000 2 930 29 300
D 3 520 000 Tidak 29 300 Tidak
ditetapkan (a) ditetapkan (a)
(a) Untuk kelas D, batas kondisi “ operasional ” tidak ditetapkan.
Industri Farmasi/p rodusen seharusnya menetapkan batas
kondisi operasional berdasarkan penilaian risiko dan data rutin,
jika dapat diterapkan.
Catatan 1: Batas partikel yang tercantum dalam tabel untuk kondisi
"non operasional" seharusnya dicapai setelah periode "pembersihan"
singkat yang ditentukan s elama kualifikasi (nilai pedoman kurang
dari 20 menit) dalam keadaan tidak ada personel, setelah kegiatan
selesai (lihat angka 4.33 ).
Catatan 2: Indikasi sesekali untuk jumlah partikel makro, terutama
≥ 5 μm, dalam kelas A dapat dianggap sebagai angka palsu karena
lonjakan elektris, stray light , kejadian tidak terduga, dll. Namun, hasil
pembacaan partikel yang rendah secara berturut - turut atau teratur
dapat menjadi indikasi terhadap kemungkinan terjadinya
kontaminasi dan seharusnya diinvestigasi. Kejadian tersebut dapat
mengindikasikan adanya ke gagalan awal sistem filtrasi pasokan
udara ruangan, kegagalan peralatan, atau mungkin juga meru pakan
indikasi dari kebiasaan yang tidak sesuai selama perakitan mesin dan
kegiatan rutin.
9.16. Untuk kelas A, pemantauan partikel seharusnya dilakukan selama
proses kritis berlangsung, termasuk perakitan alat.
9.17. Area kelas A s eharusnya dipantau secara terus - menerus (untuk
ukuran partikel ≥0.5 dan ≥5 μm) dan dengan kecepatan aliran sampel
3
yang sesuai (paling sedikit 28 liter (1ft ) per menit) sehingga semua
intervensi, kejadian sementara dan kerusakan sistem dapat terekam.
9.18. Siste m seharusnya secara sering meng orelasikan setiap hasil sampel
individu dengan batas waspada dan batas bertindak pada frekuensi
sedemikian rupa sehingga setiap potensi ekskursi dapat diidentifikasi
dan ditanggapi secara tepat waktu. Alarm seharusnya dipicu jika
batas waspada terlampaui. Prosedur seharusnya menetapkan
tindakan yang harus diambil dalam menanggapi alarm termasuk
pertimbangan untuk melakukan pemantauan mikroba tambahan.
9.19. Sistem yang mirip dianjurkan untuk digunakan di area kelas B
meskipun frekuensi pengambilan sampel dapat dikurangi. Area kelas
B seharusnya dipantau pada frekuensi tersebut dan dengan ukuran
sampel yang sesuai sehingga program dapat merekam setiap
penambah an tingkat kontaminasi dan kegagalan sistem. Jika batas
waspada terlampaui, alarm seharusnya terpicu.
9.20. Pemilihan sistem pemantauan seharusnya mempertimbangkan
setiap risiko yang ditimbulkan oleh bahan yang digunakan dalam
kegiatan pembuatan (misal yang melibatkan organisme hidup,
- 64 -
produk serbuk atau radiofarmaka) yang dapat menimbulkan bahaya
biologis, kimia atau radiasi.
9.21. Dalam kasus di mana terdapat kontaminan karena proses yang
terlibat dan berpotensi merusak penghitung partikel atau
menimbulkan bahaya (misal organisme hidup, produk serbuk dan
bahaya radiasi), frekuensi dan strategi yang digunakan seharusnya
sedemikian ru pa untuk memastikan klasifikasi lingkungan baik
sebelum dan sesudah terpapar risiko. Peningkatan jumlah mikroba
seharusnya dipertimbangkan untuk memastikan pemantauan yang
komprehensif pada proses produksi. Selain itu, pemantauan
seharusnya dilakukan selam a kegiatan simulasi. Kegiatan tersebut
seharusnya dilakukan pada interval yang tepat. Pendekatan tersebut
seharusnya didefinisikan dalam CCS.
9.22. Ukuran sampel untuk pemantauan yang diambil dengan
menggunakan sistem otomatis biasanya merupakan fungsi dari
kecepatan pengambilan sampel dari sistem yang digunakan. Volume
sampel tidak harus sama dengan yang digunakan untuk klasifikasi
ruang bersih dan p eralatan udara bersih. Volume sampel untuk
pemantauan seharusnya dijustifikasi.
Pemantauan Lingkungan dan Personel ( Mikrob a )
9.23. Saat berlangsung kegiatan aseptik, pemantauan mikroba seharusnya
sering dilakukan dengan menggunakan metode kombinasi seperti
cawan papar, pengambilan sampel udara secara volumetris, sarung
tangan, pakaian kerja, dan pengambilan sampel permukaan (misal
dengan menggunakan cara usap dan cawan kontak). Metode
pengambilan sampel yang digunakan seharusnya dijustifikasi di
dalam CCS dan seharusnya ditunjukkan tidak berdampak buruk
terhadap pola aliran udara di ke las A dan kelas B. Permukaan ruang
bersih dan peral atan seharusnya dipantau pada akhir kegiatan.
9.24. Pemantauan mikroba juga seharusnya dilakukan di dalam ruang
bersih ketika tidak ada kegiatan produksi (misal setelah disinfeksi,
sebelum mulai produksi, pada penyelesaian batch dan setelah periode
penghentian/ shutdown period ), dan di ruang terkait yang belum
digunakan, untuk mendeteksi potensi ins iden kontaminasi yang
dapat mem engaruhi pengendalian di dalam ruang bersih. Jika terjadi
insiden, tambahan lokasi sampel dapat digunakan sebagai verifikasi
terhadap efektivitas tindakan perbaikan (misal pembersihan dan
disinfeksi).
9.25. Pemant auan mikroba udara secara terus - menerus di kelas A, misal
pengambilan sampel udara atau cawan papar, seharusnya dilakukan
selama durasi penuh pengolahan kritis, termasuk perakitan
peralatan (penyiapan aseptik) dan pengolahan kritis. Pendekatan
serupa seharusnya dipertimbangkan untuk ruang bersih ke las B
berdasarkan risiko dampak pada pengolahan aseptik. Pemantauan
seharusnya dilakukan sedemikian rupa sehingga semua intervensi,
kejadian sementara dan tiap kegagalan sistem dapat diketahui dan
setiap risiko yang disebabkan oleh intervensi pada kegiatan
pemantauan dapat dihindari.
- 65 -
9.26. Penilaian risiko seharusnya digunakan untuk melakukan evaluasi
penentuan lokasi, jenis dan frekuensi pemantauan terhadap personel
berdasarkan aktivitas yang dilakukan dan kedekatannya dengan
zona kritis. Pemantauan seharusnya mencakup pengambilan sampel
te rhadap personel secara berkala selama proses berlangsung.
Pengambilan sampel terhadap personel seharusnya dilakukan
sedemikian rupa sehingga tidak akan mengganggu proses.
Seharusnya dipertimbangkan secara khusus untuk memantau
personel setelah keterlibatan dalam intervensi kritis (minimal sarung
tangan, tetapi mungkin memerlukan pemantauan terhadap bagian
tertentu dari pakaian kerja sesuai proses yang dikerjakan) dan pada
setiap meninggalkan ruang kelas B (sarung tangan dan pakaian
kerja). Jika pemantauan s arung tangan dilakukan setelah intervensi
kritis, sarung tangan luar seharusnya diganti sebelum melanjutkan
aktivitas. Jika pemantauan pakaian kerja diperlukan setelah
intervensi kritis, pakaian kerja seharusnya diganti sebelum aktivitas
lebih lanjut di ru ang bersih.
9.27. Pemantauan mikroba terhadap pe rsonel di area kelas A dan B
seharusnya dilakukan. Jika kegiatan bersifat manual (misal
peracikan atau pengisian aseptik), adanya peningkatan risiko
seharusnya disertai dengan peningkatan pemantauan mikroba pada
pakaian kerja dan dijustifikasi dalam CCS.
9.28. Apabila pemantauan rutin dilakukan oleh personel produksi, hal ini
seharusnya diawasi secara teratur oleh unit mutu (lihat juga angka
8. 19 ).
9.29. Penerapan sistem pemantauan alternatif yang sesuai seperti metode
cepat ( rapid method ) seharusnya dipertimbangkan oleh Industri
Farmasi/ produsen untuk mempercepat deteksi masalah kontaminasi
mikrobiologis dan untuk mengurangi risiko terhadap produk. Metode
pemantauan mikroba cepat dan otomatis dapat diadopsi setelah
validasi menunjukkan kesetaraan atau keunggulannya terhadap
metode yang ditetapkan.
9.30. Metode dan peralatan pengambilan sampel yang digunakan
seharusnya dipahami sepenuhnya dan prosedur seharusnya
diterapkan untuk pengoperasian dan interpretasi hasil yang benar.
Data pendukung untuk uji perolehan kembali ( recovery test ) dari
metode pengambilan sampel yang dipilih seharusnya tersedia.
9.31. Batas bertindak untuk kontaminasi mikroba tercantum pada Tabel
6.
Tabel 6 Batas bertindak maksimum untuk kontaminasi mikrob a
Kelas Sampel Cawan Cawan Sarung tangan,
udara papar kontak termasuk lima
CFU /m3 (diam. 90 (diam. jari pada kedua
mm) 55mm), tangan,
CFU /4 jam CFU / plate CFU/sarung
(a) (b) tangan
A Tidak ada pertumbuhan (c)
B 10 5 5 5
C 100 50 25 -
- 66 -
D 200 100 50 -
(a) Cawan papar seharusnya dibuka di area kelas A dan B selama
operasi (termasuk perakitan peralatan) dan diganti sesuai
kebutuhan setelah maksimum 4 jam (waktu pemaparan
seharusnya didasarkan pada validasi termasuk studi perolehan
kembali dan tidak boleh berdampak negatif pada kesesuaian
media yang digunakan).
- Untuk area kelas C dan D, waktu pemaparan (maksimal 4 jam)
dan frekuensi seharusnya ditentukan berdasarkan MRM.
- Cawan papar individu dapat terpapar kurang dari 4 jam.
(b) Kriteria keberterimaan pemantauan dengan cawan kontak
berlaku untuk permukaan peralatan, ruangan dan pakaian kerja
di dalam area kelas A dan B. Pemantauan pakaian kerja secara
rutin biasanya tidak diperlukan untuk area kelas C dan D,
tergantung pada fungsinya.
(c) Perlu dicatat bahwa untuk kelas A, setiap pertumbuhan mikroba
harus diinvestigasi.
Catatan 1: Perlu diperhatikan bahwa jenis metode pemantauan yang
tercantum dalam tabel di atas merupakan contoh dan metode lain
dapat digunakan selama memenuhi tujuan untuk memberikan
informasi pada seluruh proses kritis di mana produk mungkin
terkontamina si (misal perakitan jalur aseptik, pengolahan aseptik,
pengisian dan loading untuk liofilisasi).
Catatan 2: Batas diterapkan menggunakan CFU dan dicantumkan
pada seluruh dokumen. Jika teknologi yang berbeda atau teknologi
baru digunakan dan memberikan hasil dengan cara yang berbeda
dari CFU, Industri Farmasi/ produsen seharusnya menjustifikasi
secara ilmiah mengenai batasan yang d iterapkan dan jika mungkin
meng orelasikan dengan CFU.
9.32. Setiap mikroorganisme yang terde teksi di area kelas A dan B
seharusnya diidentifikasi hingga tingkat spesies dan dampak
potensial mikroorganisme tersebut pada mutu produk (untuk setiap
batch yang terlibat) dan keadaan pengendalian secara keseluruhan
seharusnya dievaluasi. Seharusnya juga dipertimbangkan untuk
identifikasi mikroorganisme yang terdeteksi di area kelas C dan D
(misal di mana batas bertindak atau batas waspada terlampaui) atau
di temukan:
a. organisme yang dapat mengindikasikan hilangnya kendali;
b. penurunan tingkat kebersihan ; atau
c. organisme yang mungkin sulit dikendalikan seperti
mikroorganisme pembentuk spora dan jamur;
pada frekuensi yang cukup untuk mempertahankan pemahaman
terkini tentang flora spesifik di area ini.
- 67 -
Simulasi Proses Aseptik (juga dikenal sebagai media fill )
9.33. Verifikasi berkala terhadap efektivitas pengendalian yang diterapkan
untuk pengolahan aseptik seharusnya mencakup APS yang
menggunakan media nutrisi steril dan/atau pengganti produk
( surrogate ). APS seharusnya tidak dianggap sebagai sarana utama
untuk memvalidasi proses aseptik atau aspek proses aseptik.
Efektivitas proses aseptik seharusnya ditentukan melalui desain
proses, kepatuhan terhadap sistem mutu Industri F armasi dan
pengendalian proses, pelatihan, dan evaluasi terhadap data
pemantauan.
9.34. Pemilihan media nutrisi dan/atau pengganti yang tepat seharusnya
dilakukan berdasarkan kemampuan media dan/atau pengganti
produk ( surrogate ) untuk meniru karakteristik fisik produk yang
dinilai dapat menimbulkan risiko pada sterilitas produk selama
proses aseptik. Jika tahap pengolahan dapat secara tidak langsung
me m engaruhi pertumbuhan dari setiap kontaminasi mikroba yang
masuk (misal semi - padat, serbuk, bahan padat, microspheres ,
liposom , dan formulasi lain di mana produk didinginkan atau
dipanaskan atau diliofilisasi yang diproduksi secara aseptik),
prosedur alternatif yang semirip mungkin dengan kegiatan
seharusnya dikembangkan. J ika bahan pengganti, seperti larutan
penyangga, digunakan pada APS, bahan tersebut seharusnya tidak
menghambat pertumbuhan potensi kontaminasi.
9.35. APS seharusnya semirip mungkin dengan proses pembuatan aseptik
rutin dan mencakup semua langkah pembuatan yang kritis,
khususnya:
a. APS seharusnya menilai semua kegiatan aseptik yang dilakukan
setelah siklus sterilisasi dan dekontaminasi bahan yang
digunakan dalam proses sampai pada titik di mana wadah disegel.
b. U ntuk formulasi yang tidak dapat disaring, setiap langkah aseptik
tambahan seharusnya dinilai.
c. A pabila pembuatan aseptik dilakukan di bawah atmosfer inert ,
gas inert seharusnya diganti dengan udara di dalam simulasi
proses kecuali dimaksudkan untuk simulasi anaerobik.
d. Proses yang memerlukan penambahan serbuk steril seharusnya
menggunakan bahan pengganti yang dapat diterima dalam wadah
yang sama seperti yang digunakan dalam proses yang sedang
dievaluasi.
e. Simulasi terpisah dari tiap unit operasi (misal proses pengeringan,
pencampuran, milling dan pembagian serbuk steril) seharusnya
dihindari. Setiap penggunaan simulasi per unit seharusnya
didukung oleh justifikasi yang terdokumentasi dan memastikan
bahwa jumlah total simulasi mencakup seluruh proses.
f. Prosedur simulasi proses untuk produk yang diliofilisasi
seharusnya mewakili seluruh rantai pengolahan aseptik
termasuk pengisian, transpor, loading , durasi chamber dwell ,
unloading dan penyegelan di bawah kondisi yang ditentukan,
- 68 -
didokumentasikan, dan dijustifikasi yang mewakili parameter
operasi kondisi terburuk.
g. Simulasi proses liofilisasi seharusnya meniru semua aspek
proses, kecuali yang dapat mem engaruhi pertumbuhan atau
perolehan kembali kontaminan. Misal, pendidihan atau
pembekuan larutan seharusnya dihindari. Faktor - faktor yang
perlu dipertimbangkan dalam menentukan desain APS termasuk,
jika berlaku:
i. penggunaan udara untuk mengembalikan kondisi vakum ke
kondisi normal, menggantikan nitrogen atau gas proses
lainnya;
ii. mereplikasi waktu tunggu maksimum antara sterilisasi alat
liofilisasi dan penggunaannya;
iii. mereplikasi waktu tunggu maksimum antara filtrasi dan
liofilisasi; dan
iv. aspek kuantitatif dari kondisi terburuk, misal jumlah
nampan terbanyak, mereplikasi durasi loading terpanjang di
mana ruangan liofilisasi terpapar pada lingkungan.
9.36. APS seharusnya mempertimbangkan berbagai manipulasi dan
intervensi aseptik yang diketahui terjadi selama produksi normal
serta kondisi terburuk, dan mempertimbangkan hal - hal berikut:
a. Intervensi inheren dan perbaikan yang mewakili proses rutin
seharusnya dilakukan dengan cara dan frekuensi yang serupa
dengan selama proses aseptik rutin.
b. Inklusi dan frekuensi intervensi dalam APS seharusnya
didasarkan pada penilaian risiko terhadap sterilitas produk.
9.37. APS seharusnya tidak digunakan untuk menjustifikasi praktik yang
menimbulkan risiko kontaminasi yang tidak perlu.
9.38. Dalam mengembangkan rencana APS, seharusnya dipertimbangkan
hal - hal sebagai berikut:
a. Identifikasi kondisi kasus terburuk yang mencakup variabel yang
relevan, seperti ukuran wadah dan kecepatan jalur, dan
dampaknya terhadap proses. Hasil penilaian seharusnya
menjustifikasi variabel yang dipilih.
b. Menentukan ukuran representatif dari kombinasi wadah - penutup
yang akan digunakan untuk validasi. Pendekatan bracketing atau
matriks dapat dipertimbangkan untuk validasi konfigurasi
wadah - penutup yang sama untuk produk yang berbeda di mana
kesetaraan proses dijustifikasi secara ilmiah.
c. Waktu tunggu maksimum yang diperbolehkan untuk produk dan
peralatan steril terpapar selama proses aseptik.
- 69 -
d. Volume yang diisi per wadah, yang seharusnya cukup untuk
memastikan bahwa media kontak dengan semua peralatan dan
permukaan komponen yang dapat mencemari produk steril
secara langsung. Volume yang digunakan seharusnya
menyediakan ruang ( headspace ) yang cukup untuk mendukung
potensi pertumbuhan mikroba dan memastikan bahwa
kekeruhan dapat dideteksi selama inspeksi.
e. Persyaratan untuk penggantian setiap gas inert yang digunakan
dalam proses pembuatan aseptik secara rutin oleh udara kecuali
dimaksudkan untuk simulasi anaerobik. Dalam situasi ini,
penyertaan simulasi anaerobik sesekali sebagai bagian dari
strategi validasi keseluruhan harus dipertimbangkan (lihat angka
9.35 huruf c ).
f. Media nutrisi yang dipilih seharusnya mampu menumbuhkan
kelompok mikroorganisme referensi yang ditentukan seperti yang
dijelaskan oleh farmakope yang relevan dan isolat lokal yang
sesuai.
g. Metode deteksi kontaminasi mikroba seharusnya dijustifikasi
secara ilmiah untuk memastikan bahwa kontaminasi dapat
dideteksi secara andal.
h. Simulasi proses seharusnya memiliki durasi yang cukup untuk
menantang proses, operator yang melakukan intervensi,
perubahan sesi kerja ( shift ) dan kemampuan lingkungan
pengolahan untuk menyediakan kondisi yang sesuai untuk
pembuatan produk steril.
i. Jika Industri Farmasi/ produsen mengoperasikan shift yang
berbeda atau diperpanjang, APS seharusnya dirancang untuk
mengetahui faktor - faktor khusus pada shift tersebut yang dinilai
menimbulkan risiko pada sterilitas produk, misal durasi
maksimum saat operator berada di ruang bersih.
j. Menyimulasi interupsi pembuatan aseptik normal di mana proses
terhenti (misal pergantian shift , pengisian ulang dispensing
vessel , pemasukan peralatan tambahan).
k. Memastikan bahwa pemantauan lingkungan dilakukan sesuai
kebutuhan untuk produksi rutin, dan selama durasi simulasi
proses.
l. Jika pembuatan secara kampanye terjadi, seperti dalam
penggunaan Teknologi Barier atau pembuatan zat aktif steril,
seharusnya dipertimbangkan untuk merancang dan melakukan
simulasi proses sehingga menyimulasi risiko yang terkait dengan
awal dan akhir kampa nye dan mendemonstrasikan bahwa durasi
kampanye tidak menimbulkan risiko apa pun.
m. Kinerja APS yang dilakukan pada akhir produksi atau kampanye
dapat digunakan sebagai jaminan tambahan atau tujuan
investigasi; namun, penggunaannya seharusnya dijustifikasi
dalam CCS dan seharusnya tidak menggantikan APS rutin. Jika
digunakan, seharusnya d itunjukkan bahwa sisa produk tidak
- 70 -
berdampak negatif terhadap potensi perolehan kembali
kontaminasi mikrob a .
9.39. Untuk bahan aktif steril, ukuran batch seharusnya cukup besar
untuk mewakili operasi rutin, menyimulasi intervensi pada kondisi
terburuk, dan memungkinkan kontak dengan seluruh permukaan
peralatan yang kontak dengan produk steril. Selain itu, semua bahan
simulasi (pengganti atau media pertumbu han) seharusnya dilakukan
evaluasi terhadap mikrob a . Jumlah bahan simulasi seharusnya
cukup untuk melakukan evaluasi terhadap proses yang
disimulasikan dan tidak boleh memengaruhi perolehan kembali
mikroorganisme.
9.40. APS harus dilakukan sebagai bagian dari validasi awal, dengan paling
sedikit 3 ( tiga ) uji simulasi memuaskan berturut - turut mencakup
semua sesi kerja pada semua proses aseptik. APS seharusnya
dilakukan setelah modifikasi signifikan terhadap cara kerja, fasilitas,
sarana atau peralatan yang dinilai berdampak pada jaminan sterilitas
produk m isal modifikasi sistem tata udara (HVAC), peralatan,
perubahan proses, jumlah sesi kerja dan jumlah personel,
penghentian fasilitas ( shut down ) sesuai CCS. Seharusnya
dipe rtimbangkan untuk melakukan APS setelah batch terakhir,
sebelum penghentian aktivitas atau sebelum decommissioning atau
relokasi jalur. APS seharusnya diulang 2 ( dua ) kali setahun (kira - kira
setiap enam bulan) untuk setiap proses aseptik, setiap jalur pengisian
dan setiap sesi kerja. Setiap operator seharusnya berpartisipasi
dalam paling sedikit satu APS yang berhasil setiap tahun.
9.41. Jika operasi manual (misal pengolahan atau pengisian aseptik)
terjadi, setiap jenis wadah, penutup wadah dan rangkaian peralatan
seharusnya divalidasi terlebih dahulu dengan masing - masing
operator berpartisipasi dalam minimal 3 (tiga) APS yang sukses
bertu rut - turut dan divalidasi ulang dengan satu APS kira - kira setiap
6 (enam) bulan untuk setiap operator. Ukuran batch APS seharusnya
sama dengan batch yang digunakan dalam proses pembuatan aseptik
rutin.
9.42. Jumlah unit yang diproses (diisi) untuk APS seharusnya cukup untuk
menyimulasikan secara efektif semua kegiatan yang mewakili proses
pembuatan aseptik. Justifikasi untuk jumlah unit yang harus diisi
seharusnya dicantumkan dengan jelas dalam CCS. Biasanya,
minimal 5.000 (lima ribu) hingga 10.000 (sepuluh ribu) unit terisi.
Untuk batch kecil (misal di bawah 5000 (lima ribu) unit), jumlah
wadah untuk APS minimal seharusnya sama dengan ukuran batch
produksi.
9.43. Unit APS yang telah diisi seharusnya dikocok, diputar atau dibalik
sebelum inkubasi untuk memastikan media kontak dengan semua
permukaan interior dalam wadah. Semua unit integral dari APS
seharusnya diinkubasi dan dievaluasi, termasuk unit dengan cacat
kos metik atau yang telah melalui pemeriksaan pengawasan selama
proses non - destruktif. Jika unit dibuang selama simulasi proses dan
tidak diinkubasi, hal ini seharusnya sebanding dengan unit yang
dibuang selama pengisia n rutin, dan memenuhi kriteria unit yang
dibuang (yaitu jenis intervensi, lokasi jalur, jumlah spesifik) yang
tercantum dalam prosedur operasional standar produksi. Dalam
- 71 -
kasus apapun, unit yang dibuang selama intervensi pada APS tidak
boleh lebih banyak daripada yang dibuang selama proses produksi.
Contoh yang termasuk harus dibuang selama produksi rutin adalah
setelah persiapan proses ( set - up ) atau setelah jenis intervensi
tertentu. Untuk sepenuhnya memahami proses dan menilai risiko
kontaminasi selama persiapan aseptik atau kesiapan jalur yang
wajib, unit - unit yang dibuang ini biasanya diinkubasi secara
terpisah, dan tidak perlu dimasukkan da lam kriteria keberterimaan
unt uk APS.
9.44. Jika proses mencakup bahan yang kontak dengan permukaan kontak
produk tetapi kemudian dibuang (misal membilas dengan produk),
bahan yang dibuang seharusnya disimulasikan dengan media nutrisi
dan diinkubasi sebagai bagian dari APS, kecuali jika dapat
ditunj ukkan dengan jelas bahwa limbah dari proses ini tidak
memengaruhi sterilitas produk.
9.45. Unit APS yang terisi seharusnya diinkubasi dalam wadah bening
untuk memastikan deteksi visual pertumbuhan mikrob a . Jika wadah
produk tidak bening (misal kaca amber, plastik buram), wadah
bening dengan konfigurasi yang identik dapat menggantikan wadah
tersebut untuk membantu mendeteksi kontaminasi. Jika wadah
bening dengan konfigurasi yang identik tidak dapat
menggant ikannya, metode yang sesuai untuk mendeteksi
pertumbuhan mikroba seharusnya dikembangkan dan divalidasi.
Mikroorganisme yang diisolasi dari uni t yang terkontaminasi
seharusnya diidentifikasi sampai ke tingkat spesies, untuk
membantu dalam menentukan kemungkinan sumber kontaminan.
9.46. Unit APS yang terisi seharusnya diinkubasi tanpa penundaan yang
tidak perlu untuk mencapai perolehan kembali mikroba kontaminan.
Pemilihan kondisi dan durasi inkubasi seharusnya dijustifikasi
secara ilmiah dan divalidasi untuk memberikan tingkat sensitivitas
deteksi kontaminasi mikroba yang sesuai.
9.47. Setelah inkubasi selesai:
a. U nit APS yang terisi seharusnya diperiksa oleh personel yang
telah dilatih dan terkualifikasi untuk mendeteksi kontaminasi
mikrobiologis. Inspeksi seharusnya dilakukan dalam kondisi yang
memudahkan identifikasi kontaminasi mikrob a .
b. Seharusnya dilakukan kontrol positif terhadap sampel unit yang
diisikan dengan menginokulasi dengan mikroorganisme referensi
dan isolat lokal pada kisaran yang sesuai.
9.48. Target seharusnya nol pertumbuhan. Setiap unit yang
terkontaminasi harus dianggap sebagai APS yang gagal dan
seharusnya diambil tindakan sebagai berikut:
a. investigasi untuk menentukan akar penyebab yang paling
mungkin;
b. penentuan dan pelaksanaan tindakan perbaikan yang tepat;
- 72 -
c. APS berulang yang berhasil dan berturut - turut dalam jumla h
yang cukup (biasanya minimal 3 (tiga ) ) seharusnya dilakukan
untuk menunjukkan bahwa proses telah dikembalikan ke
keadaan terkendali;
d. t injauan segera terhadap semua catatan yang sesuai terkait
dengan produksi aseptik sejak APS terakhir yang berhasil:
i. h asil tinjauan seharusnya mencakup penilaian risiko terhadap
jaminan sterilitas batch yang diproduksi sejak APS ter akhir
yang berhasil;
ii. s emua batch lain yang tidak diluluskan ke pasar seharusnya
dimasukkan ke dalam ruang lingkup investigasi. Setiap
keputusan mengenai status pelulusan batch tersebut
seharusnya mem pertimbangkan hasil investigasi;
e. semua produk yang telah diproduksi pada jalur setelah kegagalan
APS harus dikarantina sampai investigasi terhadap kegagalan
APS diselesaikan;
f. jika investigasi akar masalah menunjukkan bahwa kegagalan
tersebut terkait dengan aktivitas operator, tindakan untuk
membatasi aktivitas operator, hingga pelatihan ulang dan
kualifikasi ulang, harus dilakukan; dan
g. produksi seharusnya dilanjutkan hanya setelah validasi ulang
yang berhasil selesai dilaksanakan.
9.49. Semua operasi APS seharusnya didokumentasikan secara lengkap
dan mencakup rekonsiliasi unit yang diproses (misal unit yang diisi,
diinkubasi, dan tidak diinkubasi). Justifikasi untuk unit yang diisi
dan tidak diinkubasi seharusnya dimasukkan dalam dokument asi.
Semua intervensi yang dilakukan selama APS seharusnya dicatat,
termasuk waktu mulai dan akhir setiap intervensi dan personel yang
terlibat. Semua data pemantauan mikroba serta data pengujian
lainnya seharusnya dicatat dalam catatan batch APS.
9.50. Jika prosedur tertulis mengharuskan batch komersial dihentikan
pada kondisi tertentu maka bila hal itu terjadi pada APS, maka
pengoperasian APS harus juga dihentikan/digugurkan. Kasus seperti
ini harus diinvestigasi dan didokumentasikan.
9.51. Validasi APS awal (dilakukan 3 ( tiga ) kali berturut - turut) seharusnya
diulang bila:
a. proses aseptik yang spesifik tidak beroperasi untuk waktu yang
lama; atau
b. terdapat perubahan pada proses, peralatan, prosedur atau
lingkungan yang berpotensi memengaruhi proses aseptik atau
penambahan wadah produk baru atau kombinasi penutup
wadah.
- 73 -
10. PENGAWASAN MUTU
10.1 Seharusnya tersedia personel dalam jumlah memadai dengan
pelatihan dan pengalaman yang sesuai dalam bidang mikrobiologi,
jaminan sterilitas dan pengetahuan tentang proses untuk
mendukung desain kegiatan pembuatan, program pemantauan
lingkungan, dan investigasi untuk menilai dampak dari setiap
kejadian dari aspek mikrobiologis terhadap mutu dan keamanan
produk steril.
10.2 Spesifikasi bahan baku, komponen dan produk seharusnya
mencakup persyaratan batas mikroba, partikulat dan
endotoksin/pirogen bila diperlukan berdasarkan hasil pemantauan
dan/atau CCS.
10.3 Uji bioburden seharusnya dilakukan pada setiap batch untuk produk
yang diisi secara aseptik dan produk yang disterilisasi akhir dan
hasilnya dianggap sebagai bagian dari tinjauan batch akhir.
Seharusnya ditetapkan batas terhadap bioburden segera sebelum
filter sterilisasi akhir atau proses sterilisasi akhir, yang dikaitkan
dengan efisiensi metode yang akan digunakan. Sampel seharusnya
diambil untuk mewakili kondisi terburuk (misal pada akhir waktu
tunggu). Jika parameter sterilisasi overkill ditetapkan untuk produk
yang disterilisasi akhir, bioburden seharus nya dipantau pada interval
terjadwal yang sesuai.
10.4 Terhadap produk yang diizinkan untuk pelulusan parametrik,
program pemantauan bioburden pr e - sterilisasi pendukung untuk
produk yang diisi sebelum memulai siklus sterilisasi seharusnya
dikembangkan dan uji bioburden seharusnya dilakukan pada setiap
batch . Lokasi pengambilan sampel unit yang diisi sebelum sterilisasi
seharusnya didasarkan pada skenario terburuk dan mewakili batch .
Setiap organisme yang ditemukan selama pengujian bioburden
seharusnya diidentifikasi dan ditentukan dampak terhadap
efektivitas pr oses sterilisasi. Bila perlu, tingkat endotoksin/pirogen
seharusnya dipantau.
10.5 Uji sterilitas yang diterapkan pada produk jadi seharusnya hanya
dianggap sebagai bagian terakhir dari serangkaian tindakan
pengendalian kritis untuk memastikan sterilitas. Hal ini tidak dapat
digunakan untuk memastikan sterilitas produk yang tidak memenuh i
desain, prosedur, atau parameter validasi. Uji sterilitas seharusnya
divalidasi untuk produk yang bersangkutan.
10.6 Uji sterilitas seharusnya dilakukan dalam kondisi aseptik. Sampel
yang diambil untuk pengujian sterilitas seharusnya mewakili seluruh
batch tetapi secara khusus seharusnya mencakup sampel yang
diambil dari bagian batch yang dianggap paling berisiko terhadap
kontaminasi, misal:
a. u ntuk produk yang telah diisi secara aseptik, sampel seharusnya
mencakup wadah yang diisi pada awal dan akhir batch . Sampel
tambahan, misal diambil setelah intervensi kritis seharusnya
dipertimbangkan berdasarkan risiko.
- 74 -
b. u ntuk produk yang telah disterilisasi cara panas dalam wadah
akhir, sampel yang diambil seharusnya mewakili lokasi kondisi
terburuk (misal bagian yang berpotensi paling dingin atau paling
lambat mencapai panas yang ditentukan dari setiap muatan).
c. u ntuk produk yang telah diliofilisasi, sampel diambil dari kondisi
terburuk, misal lokasi yang paling berisiko dari setiap
muatan/ load liofilisasi.
Catatan: Jika proses pembuatan menghasilkan sub - batch (misal
untuk produk yang disterilisasi akhir atau liofilisasi), maka sampel
sterilitas dari setiap sub - batch harus diambil dan dilakukan uji
sterilitas pada setiap sub - batch . Seharusnya juga dipertimbangkan
untuk melakukan pengujian terpisah terhadap parameter lain pada
produk jadi.
10.7 Untuk beberapa produk, tidak mungkin memperoleh hasil uji
sterilitas sebelum pelulusan karena masa simpan produk terlalu
pendek untuk memungkinkan penyelesaian uji sterilitas, misal
produk radiofarmaka dan produk sel punca. Dalam kasus ini,
seharusnya dipertimbangkan desain proses dan pemantauan
tambahan dan/atau metode pengujian alternatif yang diperlukan
untuk mengurangi risiko yang teridentifikasi. Hal ini seharusnya
dinilai dan didokumentasikan
10.8 Setiap proses yang digunakan untuk mendekontaminasi permukaan
luar wadah sampel untuk uji sterilitas s ebelum diuji sterilitas (misal
hidrogen peroksida teruapkan, ultrav iolet), seharusnya tidak
berdampak negatif terhadap sensitivitas metode pengujian atau
keandalan sampel.
10.9 Media yang digunakan untuk pengujian produk seharusnya diuji
pengawasan mutu sesuai dengan Farmakope Indonesia sebelum
digunakan. Media yang digunakan untuk pemantauan lingkungan
dan APS seharusnya diuji kemampuannya dalam memacu
pertumbuhan ( growth promotion test / GPT ) sebelum digunakan,
dengan menggunakan kelompok mikroorganisme referensi yang
ditentukan dan dijustifikasi secara ilmiah dan termasuk isolat lokal
( in - house ) yang representatif. Biasanya pengujian pengawasan mutu
media seharusnya dilakukan ole h pengguna akhir. Setiap reliance
pada pengujian pengawasan mutu yang dialihdayakan atau hasil
pengujian dari pemasok media seharusnya dijustifikasi dan kondisi
transportasi dan pengiriman seharusnya dipertimbangkan secara
menyeluruh dalam kasus ini.
10.10 Data pemantauan lingkungan dan data tren yang dihasilkan untuk
area yang diklasifikasi seharusnya dikaji sebagai bagian dari
sertifikasi/pelulusan batch produk. Seharusnya tersedia prosedur
tertulis yang menjelaskan tindakan yang akan diambil saat
ditemukan data pemantauan lingkungan di luar tren atau melebihi
batas yang ditetapkan. Untuk produk dengan masa simpan yang
pendek, data pemantauan lingkungan p ada saat pembuatan
mungkin tidak tersedia; dalam kasus ini, pemenuhan persyaratan
seharusnya mencakup ti njauan data pemantauan lingkungan
terbaru yang tersedia. Industri Farmasi/p rodusen produk tersebut
- 75 -
seharusnya mempertimbangkan penggunaan metode
cepat/alternatif.
10.11 Jika metode pengujian mikroba secara cepat dan terotomatisasi
digunakan untuk tujuan pemantauan lingkungan pada pembuatan
secara umum, metode ini harus divalidasi untuk produk atau proses
yang bersangkutan.
GLOSARIUM
Alat koneksi steril intrinsik
Alat yang mengurangi risiko kontaminasi selama proses koneksi, koneksi ini bisa
berupa penyegelan mekanis atau fusi.
Aliran udara searah
Aliran udara yang bergerak dalam satu arah, dengan cara yang kuat dan
seragam, dan pada kecepatan yang cukup, untuk secara terus - menerus
menyapu partikel menjauh dari area pengolahan atau pengujian kritis.
Aliran udara turbulen
Udara yang tidak searah. Udara turbulen di ruang bersih seharusnya membilas
ruang bersih melalui pengenceran dengan aliran tidak searah dan memastikan
pemeliharaan mutu udara yang dapat diterima.
Area bersih
Area dengan standar kebersihan partikel dan mikrobiologi yang ditentukan
biasanya berisi sejumlah ruang bersih yang saling berhubungan.
Area terklasifikasi
Area yang berisi sejumlah ruang bersih (lihat definisi ruang bersih).
Asepsis
Suatu keadaan pengendalian yang dicapai dengan menggunakan area kerja
aseptik dan melakukan aktivitas dengan cara yang mencegah kontaminasi
mikroba pada produk steril yang terpapar.
Aseptic Process Simulation (APS)
Simulasi seluruh proses pembuatan aseptik untuk memverifikasi kemampuan
proses untuk memastikan sterilitas produk. Mencakup semua operasi aseptik
yang terkait dengan pembuatan rutin, misal perakitan peralatan, formulasi,
pengisian, liofilisasi dan proses p enyegelan yang diperlukan.
Bahan Baku
Setiap bahan yang dimaksudkan untuk digunakan dalam pembuatan produk
steril, termasuk yang mungkin tidak muncul dalam produk obat akhir.
- 76 -
Barier
Partisi fisik yang memberikan perlindungan area pengolahan aseptik (biasanya
kelas A) dengan memisahkannya dari lingkungan latar belakang. Sistem seperti
itu sering menggunakan Teknologi Barier sebagian (RABS) atau Teknologi Barier
keseluruhan (isolator).
Batas bertindak
Tindakan relevan yang ditetapkan (misal batas mikroba, atau batas partikel di
udara) yang, bila terlampaui, seharusnya memicu investigasi yang tepat dan
tindakan perbaikan berdasarkan hasil investigasi.
Batas waspada
Ukuran relevan yang ditetapkan (misal batas mikroba, atau partikel di udara)
yang memberikan peringatan dini tentang potensi penyimpangan dari kondisi
operasi normal dan status yang divalidasi, yang tidak selalu memerlukan
tindakan perbaikan tetapi memicu pengawasan dan tindak lanjut yang tepat
untuk mengat asi masalah potensial. Batas waspada ditetapkan berdasarkan
data tren rutin dan kualifikasi dan ditinjau secara berkala. Batas waspada dapat
didasarkan pada sejumlah parameter termasuk tren yang merugikan , ekskursi
individual di atas batas yang ditetapkan, dan kejadian berulang.
Bioburden
Jumlah total mikroorganisme yang terkait dengan item tertentu seperti personel,
lingkungan pembuatan (udara dan permukaan), peralatan, kemasan produk,
bahan baku (termasuk air), bahan dalam proses, atau produk jadi.
Bio - dekontaminasi
Proses menghilangkan bioburden mikroba melalui penggunaan bahan kimia
pembunuh spora ( sporicidal chemical agents ).
Dead leg
Panjang pipa non - sirkulasi (di mana cairan mungkin tetap statis) yang lebih
besar dari 3 (tiga) kali diameter pipa internal.
Decommissioning
Saat sebuah proses, peralatan, fasilitas, atau ruang bersih ditutup dan tidak
akan digunakan lagi.
Dekontaminasi
Keseluruhan proses penghilangan atau pengurangan kontaminan (bahan kimia,
limbah, residu, atau mikroorganisme) dari suatu area, objek, atau orang. Metode
dekontaminasi yang digunakan (misal pembersihan, disinfeksi, sterilisasi)
seharusnya dipilih dan dival idasi untuk mencapai tingkat kebersihan yang
sesuai dengan tujuan penggunaan barang yang didekontaminasi. Lihat juga Bio -
dekontaminasi.
- 77 -
Depirogenasi
Suatu proses yang dirancang untuk menghilangkan atau menonaktifkan bahan
pirogenik (misal endotoksin) hingga jumlah minimum yang ditentukan.
Diagram Proses dan Instrumentasi/ Process and Instrumentation Diagrams
(P&ID)
Diagram yang menunjukkan bagaimana peralatan proses terhubung dan dengan
menggunakan simbol, mewakili arah aliran, sistem keselamatan dan
pengendalian, nilai tekanan dan perpipaan penting lainnya serta detail
instrumen suatu sistem. P&ID dikenal juga sebag ai diagram perpipaan dan
instrumentasi ( Piping and Instrumentation Diagram ).
Disinfeksi
Proses dimana pengurangan jumlah mikroorganisme dicapai dengan tindakan
yang tidak reversibel pada suatu produk terhadap struktur atau
metabolismenya, ke tingkat yang dianggap sesuai untuk tujuan yang
ditentukan.
Endotoksin
Produk yang bersifat pirogen (yaitu lipopolisakarida) yang berasal dari dinding
sel bakteri Gram negatif. Endotoksin dapat menyebabkan reaksi pada pasien
yang menerima suntikan mulai dari demam hingga kematian.
Extractable
Zat kimia yang bermigrasi dari permukaan peralatan ke dalam produk atau
bahan yang sedang diproses, akibat kontak dengan larutan tertentu pada
kondisi ekstrem.
Filter HEPA
Filter udara partikulat efisiensi tinggi yang ditentukan sesuai dengan standar
internasional yang relevan.
Filter sterilisasi
Filter yang bila divalidasi dengan tepat, akan dapat menghilangkan mikroba
penantang tertentu dari cairan atau gas dan menghasilkan efluen steril.
Biasanya filter tersebut memiliki ukuran pori yang sama atau kurang dari 0,22
μm.
First Air
Udara yang disaring yang tidak terinterupsi sebelum kontak dengan produk dan
permukaan yang kontak dengan produk, yang berpotensi menambah
kontaminasi udara sebelum mencapai zona kritis.
Indikator Biologis ( Biological Indicator /BI)
Suatu populasi mikroorganisme yang diinokulasikan pada media yang sesuai
(misal larutan atau media lain dalam wadah yang tertutup) dan ditempatkan di
dalam alat sterilisasi atau ruang muat atau lokasi ruangan untuk menentukan
- 78 -
efektivitas siklus sterilisasi atau disinfeksi dari proses fisik atau kimia.
Mikroorganisme tantangan dipilih dan divalidasi berdasarkan ketahanannya
terhadap proses yang diberikan. Nilai D lot yang digunakan, jumlah mikroba,
dan kemurnian menentukan mutu indikator biologis.
Intervensi Inheren
Intervensi yang merupakan bagian integral dari proses aseptik dan diperlukan
baik untuk pengaturan, operasi rutin dan/atau pemantauan (misal perakitan
aseptik, pengisian wadah, pengambilan sampel lingkungan). Intervensi inheren
ditetapkan melalui prosedur atau instruksi kerja untuk pelaksanaan proses
aseptik.
Intervensi korektif
Intervensi yang dilakukan untuk memperbaiki atau mengatur proses aseptik
selama pelaksanaannya. Hal ini mungkin tidak terjadi pada frekuensi yang
ditetapkan dalam proses aseptik rutin. Contohnya termasuk seperti
memperbaiki kemacetan komponen, menghentikan kebocoran, mengatur
sensor, dan mengganti komponen peralatan.
Intervensi kritis
Intervensi (bersifat korektif atau inheren) ke dalam zona kritis.
Isolator
Suatu area tertutup yang memungkinkan untuk dapat dilakukan proses bio -
dekontaminasi pada bagian dalam dengan hasil yang konsisten. Zona kerja
internal isolator harus memenuhi kondisi kelas A dan memberikan isolasi terus
menerus tanpa kompromi dari lingkun gan eksternal (misal udara dan personel
ruang bersih di sekitarnya). Secara umum ada dua jenis isolator:
a. Sistem isolator tertutup meniadakan kontaminasi eksternal terhadap bagian
dalam isolator dengan melakukan transfer bahan melalui koneksi aseptik ke
peralatan tambahan (dengan kelas kebersihan sama dengan isolator kelas
A), dan tidak membuka ke arah lingkun gan sekitarnya. Sistem tertutup tetap
tersegel selama kegiatan.
b. Sistem isolator terbuka dirancang untuk memungkinkan bahan masuk
dan/atau keluar secara kontinu atau semi - kontinu melalui peralatan
tambahan (dengan kelas kebersihan sama dengan isolator kelas A), selama
kegiatan melalui satu atau lebih bukaan. Bukaan dire kayasa (misal
menggunaka n tekanan berlebih secara terus - menerus) untuk meniadakan
masuknya kontaminan eksternal ke dalam isolator.
Isolat lokal
Perwakilan yang sesuai dari mikroorganisme yang sering ditemukan pada lokasi
tertentu melalui pemantauan lingkungan di dalam zona/area yang
diklasifikasikan terutama area kelas A dan B, pemantauan personel atau hasil
uji sterilitas positif.
Klasifikasi ruang bersih
Metode penilaian tingkat kebersihan udara terhadap spesifikasi ruang bersih
atau peralatan udara bersih dengan mengukur konsentrasi partikel total.
- 79 -
Kondisi terburuk
Serangkaian kondisi yang mencakup batas dan keadaan pengolahan, termasuk
yang berada dalam standar prosedur operasional, yang kemungkinan terbesar
menyebabkan kegagalan proses atau produk (bila dibandingkan dengan kondisi
ideal). Kondisi tersebut memiliki potensi tertinggi, tetapi tidak selalu
mengakibatkan kegagalan produk atau proses.
Kontaminasi
Masuknya pengotor yang bersifat mikrobiologis (jumlah dan jenis
mikroorganisme, pirogen), atau partikel asing yang tidak diinginkan, pada bahan
baku, produk antara, zat aktif atau produk obat selama produksi, pengambilan
sampel, pengemasan atau pengemasan ulang, penyimpanan atau pengangkutan
yang berpotensi berdampak buruk pada mutu produk.
Kualifikasi cara mengenakan pakaian kerja
Suatu program yang menetapkan, baik pada awal maupun secara berkala,
kemampuan personel untuk mengenakan pakaian kerja secara lengkap.
Kualifikasi ruang bersih
Metode penilaian tingkat kepatuhan dari ruang bersih yang terklasifikasi atau
peralatan udara bersih sesuai dengan tujuan penggunaan.
Leachable
Zat kimia yang bermigrasi ke dalam produk dari permukaan peralatan proses
yang kontak dengan produk pada kondisi normal atau dari wadah yang
digunakan untuk menyimpan produk pada kondisi normal.
Liofilisasi
Proses pengeringan fisik - kimia yang dirancang untuk menghilangkan pelarut,
dengan cara sublimasi, dari sistem larutan dalam air dan sistem larutan bukan
air, terutama untuk mencapai stabilitas produk atau bahan. Liofilisasi identik
dengan istilah pengeringan beku .
Nilai - D
Nilai parameter sterilisasi (durasi atau dosis serap) yang diperlukan untuk
mengurangi jumlah organisme hidup hingga 10 (sepuluh) persen dari jumlah
awal.
Nilai Z
Perbedaan suhu yang menyebabkan perubahan 10 (sepuluh) kali lipat dalam
nilai D dari indikator biologis.
Operator
Setiap individu yang berpartisipasi dalam operasi pengolahan, termasuk
pengaturan jalur, pengisian, perawatan, atau personel lain yang terkait dengan
kegiatan pembuatan.
- 80 -
Parison
"Tabung" polimer yang diekstrusi oleh mesin BFS tempat wadah dibentuk.
Pasien
Manusia termasuk partisipan dalam uji klinik.
Pass - through hatch
Identik dengan penyangga udara (lihat definisi penyangga udara) tetapi biasanya
berukuran lebih kecil.
Perlakuan panas akhir setelah pengolahan aseptik
Proses pemanasan basah yang digunakan setelah pengisian aseptik yang telah
ditunjukkan untuk memberikan tingkat jaminan sterilitas ( sterility assurance
leve l/ SAL) ≤10 - 6 tetapi di mana persyaratan sterilisasi uap tidak terpenuhi
(misal, F 0 ≥8 menit). Hal ini mungkin juga bermanfaat dalam destruksi virus yang
mungkin tidak dapat dihilangkan melalui penyaringan.
Pirogen
Zat yang menyebabkan reaksi demam pada pasien yang menerima suntikan.
Pasokan udara kelas A
Udara yang dilewatkan melalui filter yang terkualifikasi yang mampu
menghasilkan udara dengan mutu partikel total kelas A, tetapi tanpa
persyaratan untuk melakukan pemantauan partikel total secara terus menerus
atau memenuhi batas pemantauan mikroba kelas A. Khususnya digunakan
untuk melindungi vial yang sudah tertutup sempurna dengan tutup karet
dimana tutup alumunium belum dicengkeramkan.
Pembersihan
Proses untuk menghilangkan kontaminasi misal residu produk atau residu
disinfektan.
Pembuatan secara kampanye ( campaign manufacture )
Pembuatan serangkaian batch produk yang sama secara berurutan dalam
periode waktu tertentu dengan kepatuhan yang ketat terhadap ketentuan
pengendalian yang ditetapkan dan divalidasi.
Penyangga udara
Ruang tertutup dengan pintu yang saling mengunci, dibangun untuk menjaga
pengendalian tekanan udara antara ruang yang berdekatan (umumnya dengan
standar kebersihan udara yang berbeda). Maksud dari penyangga udara yaitu
untuk mencegah masuknya materi partikel dan kontaminasi mikroorganisme
dari area yang kurang terkendali.
- 81 -
Penyiapan/pengolahan aseptik
Penanganan produk, wadah, dan/atau perangkat steril dalam lingkungan yang
terkendali di mana pasokan udara, bahan dan personel diatur untuk mencegah
kontaminasi mikroba, endotoksin/pirogen, dan partikel.
Permukaan kritis
Permukaan yang mungkin kontak langsung dengan, atau secara langsung
memengaruhi, produk steril atau wadah atau penutupnya. Permukaan kritis
dibuat steril sebelum dimulainya kegiatan pembuatan, dan sterilitas
dipertahankan selama pengolahan.
Produk Steril
Untuk tujuan Aneks ini, produk steril mengacu pada satu atau lebih unsur yang
disterilkan yang terpapar pada kondisi aseptik dan pada akhirnya membentuk
zat aktif steril atau produk akhir steril. Unsur - unsur ini meliputi wadah,
penutup, dan komponen produk obat jadi. Atau, produk yang dibuat steril
melalui proses sterilisasi akhir.
Proses aseptik secara manual
Proses aseptik di mana operator secara manual mencampur, mengisi,
menempatkan dan/atau menyegel wadah terbuka yang berisi produk steril.
Restricted Access Barrier System (RABS)
Sistem yang menyediakan lingkungan tertutup, tetapi tidak sepenuhnya
tertutup rapat, memenuhi kondisi mutu udara yang ditentukan (untuk
pengolahan aseptik kelas A), dan menggunakan penutup dinding yang kaku dan
sarung tangan yang terintegrasi untuk memisah kan bagian dalam dari
lingkungan ruang bersih di sekitarnya. Permukaan bagian dalam RABS
didisinfeksi dan didekontaminasi dengan bahan pembunuh spora (sporocidal
agent). Operator menggunakan sarung tangan, RTP, dan port transfer
terintegrasi lainnya untuk melakukan manipulasi atau mengangkut bahan ke
bagian dalam RABS. Tergantung pada desainnya, pintu jarang dibuka, dan
hanya dalam kondisi yang telah ditentukan sebelumnya.
Ruang bersih
Ruangan yang dirancang, dirawat, dan dikendalikan untuk mencegah
kontaminasi partikel dan mikroba pada produk obat. Ruangan tersebut
ditetapkan dan secara terus - menerus dapat memenuhi tingkat kebersihan
udara yang sesuai.
Sampling head isokinetik ( isokinetic sampling head )
Sampling head yang dirancang untuk meminimalkan gangguan terhadap udara
yang akan diambil sampelnya, sehingga partikel masuk ke dalam nozel akan
sama seperti partikel yang melewati area tersebut jika tidak ada nozel (yaitu
kondisi pengambilan sampel di mana kecepatan r ata - rata dari udara yang
memasuki probe inle t sampel hampir sama (± 20 persen) dengan kecepatan rata -
rata aliran udara di lokasi tersebut).
- 82 -
Sistem pengolahan air
Sebuah sistem untuk memproduksi, menyimpan dan mendistribusikan air,
biasanya sesuai dengan tingkat farmakope tertentu (misal air murni dan air
untuk injeksi/ WFI).
Sistem Sekali Pakai ( Single Use Systems /SUS)
Sistem di mana komponen yang kontak dengan produk hanya digunakan sekali
untuk menggantikan peralatan yang dapat digunakan kembali seperti jalur
transfer baja tahan karat atau wadah ruahan. SUS yang tercakup dalam Aneks
ini yaitu yang digunakan dalam prose s pembuatan produk steril dan biasanya
terdiri dari komponen sekali pakai seperti kantong, filter, selang, konektor, botol
penyimpanan, dan sensor.
Sistem tertutup
Sistem di mana produk tidak terpapar lingkungan sekitarnya. Misal, hal ini
dapat dicapai dengan penggunaan wadah produk ruahan (seperti tangki atau
kantong) yang dihubungkan satu sama lain dengan pipa atau tabung sebagai
suatu sistem, dan bila digunakan un tuk produk steril, sistem lengkap
disterilkan setelah sambungan dibuat. Contoh sistem ini dapat berupa sistem
skala besar yang dapat digunakan kembali, seperti yang terlihat dalam
pembuatan zat aktif, atau kantong dan sistem manifold sekali pakai, seperti
yang terlihat dalam pembuatan produk biologi. Sistem tertutup tidak dibuka
sampai kegiatan selesai. Penggunaan istilah “sistem tertutup” dalam aneks ini
tidak mengacu pada sistem seperti RABS atau sistem isolator.
Sistem Transfer Cepat ( Rapid Transfer System/Port - RTP)
Sistem yang digunakan untuk mentransfer barang ke RABS atau isolator yang
meminimalkan risiko ke zona kritis. Contohnya yaitu wadah transfer cepat
dengan port alfa/beta.
Sporicidal agent
Bahan yang menghancurkan spora bakteri dan jamur bila digunakan dalam
konsentrasi yang cukup untuk waktu kontak tertentu. Hal ini diharapkan dapat
membunuh semua mikroorganisme vegetatif.
Sterilsiasi akhir
Penggunaan bahan sterilisasi atau penerapan kondisi yang mematikan pada
produk di dalam wadah akhirnya untuk mencapai SAL yang telah ditentukan
sebelumnya sebesar 10 ⁻⁶ atau lebih baik (misal probabilitas teoretis adanya satu
mikroorganisme yang hidup pada atau dalam unit yang disterilkan sama dengan
atau kurang dari 1 x 10 - 6 (satu dalam sejuta)).
Sterilisasi overkill
Suatu proses yang cukup untuk memberikan setidaknya pengurangan 12 log10
mikroorganisme yang memiliki nilai D minimum 1 menit.
- 83 -
Strategi Pengendalian Kontaminasi ( contamination control strategy /CCS)
Serangkaian pengendalian yang direncanakan terhadap mikroorganisme,
endotoksin/pirogen dan partikel, yang diturunkan dari pemahaman terkini
mengenai produk dan proses, yang menjamin kinerja proses dan mutu produk.
Pengendalian dapat mencakup parameter dan atribut yang terkait dengan za t
aktif, eksipien dan bahan dan komponen produk obat, kondisi operasional
fasilitas dan peralatan, pengawasan dalam proses, spesifikasi produk jadi, dan
metode terkait serta frekuensi pemantauan dan pengendalian.
Teknologi Pembentuk - Pengisi - Penyegel ( Form - Fill - Seal /FFS)
Proses pengisian otomatis, biasanya digunakan untuk produk yang disterilisasi
akhir, yang membentuk wadah utama dari gulungan lembaran bahan kemasan
yang terus - menerus sambil secara bersamaan mengisi wadah yang dibentuk
dengan produk dan menyegel wadah yan g diisi dengan proses berkelanjutan.
Proses FFS dapat menggunakan sistem jaring - jaring tunggal (di mana satu rol
lembaran bahan kemasan datar dililitkan di sekelilingnya untuk membentuk
rongga), atau sistem jaring - jaring ganda (di mana dua rol lembaran bah an
kemasan datar disatukan untuk membentuk rongga), seringkali dengan
bantuan cetakan vakum atau gas bertekanan. Rongga yang terbentuk diisi,
disegel dan dipotong menjadi beberapa bagian. Lembaran bahan kemasan
biasanya terdiri dari bahan polimer, foil ber lapis polimer atau bahan lain yang
sesuai.
Teknologi Peni upan - Pengisian - Penyegelan ( Blow - Fill - Seal /BFS)
Suatu teknologi di mana wadah dibentuk dari butiran termoplastik, diisi dengan
produk, dan kemudian disegel dengan operasi otomatis yang terintegrasi dan
berkelanjutan. Dua tipe mesin BFS yang paling umum ada lah tipe s huttle
(dengan potongan p arison ) dan tipe r otary ( closed p arison ).
Uji Integritas Filter
Pengujian yang dilakukan untuk memastikan bahwa filter (filter produk, gas,
atau HVAC) mempertahankan sifat retensinya dan tidak rusak selama
penanganan, pemasangan, atau pengolahan.
Uji retensi bakteri
Pengujian ini dilakukan untuk memvalidasi bahwa filter dapat menghilangkan
bakteri dari gas atau cairan. Pengujian biasanya dilakukan dengan
menggunakan organisme standar, seperti Brevundimonas diminuta pada
7 2
konsentrasi minimum 10 CFU/cm .
Unit Aliran Udara Searah ( Unidirectional Airflow / UDAF)
Kabinet yang dilengkapi dengan aliran udara searah yang disaring (sebelumnya
disebut sebagai Unit Aliran Udara Laminar atau Laminar Airflow Unit (LAF).
Unit Pemb entuk Koloni ( Colony Forming Unit / CFU)
Istilah mikrobiologis yang menggambarkan koloni tunggal yang dapat dideteksi
yang berasal dari satu atau lebih mikroorganisme. Unit pembentuk koloni
3
biasanya dinyatakan sebagai CFU per ml untuk sampel cair, CFU per m untuk
- 84 -
sampel udara dan CFU per sampel untuk sampel yang diambil pada media padat
seperti cawan papar atau cawan kontak.
Waktu ekuilibrium
Periode waktu antara pencapaian suhu sterilisasi pada titik acuan dan
pencapaian suhu sterilisasi di semua titik dalam muatan.
Zona kritis
Lokasi di dalam area pengolahan aseptik di mana produk dan permukaan kritis
terpapar ke lingkungan.
KEPALA BADAN PENGAWAS OBAT DAN MAKANAN,
ttd.
TARUNA IKRAR